【正文】 則溶解熱為其熔融熱(3)溶質(zhì)是液態(tài)，如形成理想溶液，則溶解熱為0（假設(shè)都形成理想溶液）熔融熱計(jì)算公式： 單位： kJ/kg Tm——熔點(diǎn)，K M——摩爾質(zhì)量，kg/kmol K1——常數(shù)，無機(jī)物取6，有機(jī)物取12 各工段各物質(zhì)參數(shù)匯總各工段各物質(zhì)參數(shù)匯總見表57?！妫┯袡C(jī)化合物基團(tuán)的比熱容見表53?！妫┰卦拥谋葻崛菀姳?1。 能量衡算基準(zhǔn)能量衡算的基本方程為：由環(huán)境輸入到系統(tǒng)的能量=由系統(tǒng)輸出到環(huán)境的能量+系統(tǒng)內(nèi)積累的能量。 能量衡算的依據(jù)及必要條件能量衡算的主要依據(jù)是能量守恒定律。表49粉碎包裝工序物料衡算1. 粉碎工段的物料衡單位：kg替米沙坦精品進(jìn)料，替米沙坦出料量=替米沙坦進(jìn)料量收率=2. 對(duì)包裝工段的物料衡算替米沙坦出料量=替米沙坦進(jìn)料量收率= 物料流程框圖 見附錄三。表45取代反應(yīng)工段物料衡算①進(jìn)料量化合物2進(jìn)料量=DMF投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=DMF純品投料量= DMF投料量含量=DMF雜質(zhì)量=DMF投料量 DMF純品投料量=叔丁醇鉀投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=叔丁醇鉀純品投料量= 叔丁醇鉀投料量含量=叔丁醇鉀雜質(zhì)量=叔丁醇鉀投料量 叔丁醇鉀純品投料量=原料B投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=原料B純品投料量=原料B投料量含量=原料B雜質(zhì)量=原料B投料量 原料B純品投料量=二氯甲烷投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=二氯甲烷純品投料量=二氯甲烷投料量含量=二氯甲烷中雜質(zhì)量=投料量純量=冷水投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=水的投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=②出料量化合物2的反應(yīng)量=化合物2進(jìn)料量取代反應(yīng)轉(zhuǎn)化率=化合物2的殘留量=化合物2進(jìn)料量化合物2的反應(yīng)量=原料B反應(yīng)量=化合物2反應(yīng)量原料B分子量/化合物2分子量=原料B殘留量=原料B純品投料量原料B反應(yīng)量=化合物3生成量=化合物2反應(yīng)量化合物3 Mr/化合物2 Mr=溴化氫生成量=化合物2反應(yīng)量溴化氫Mr/化合物2 Mr=水的總排出量=冷水投料量+水的投料量=二氯甲烷排出量=純二氯甲烷投料量=叔丁醇鉀排出量=純叔丁醇鉀投料量=DMF排出量=純DMF投料量=取代反應(yīng)工段總雜質(zhì)量=原料B中雜質(zhì)量+二氯甲烷中雜質(zhì)量+DMF雜質(zhì)量+叔丁醇鉀雜質(zhì)量= ③環(huán)合工段進(jìn)出料平衡通過計(jì)算，環(huán)合工段的各種物料進(jìn)出量見表46。 替米沙坦合成工藝收率及所有原材料物性工藝參數(shù)各工段物質(zhì)參數(shù)見表41：表41 各工段物質(zhì)參數(shù)工段收率原輔料分子量質(zhì)量比含量含雜質(zhì)密度Kg/l環(huán)縮合%N甲基鄰苯二胺98%2%化合物1199%1%1，2丙二醇90%10%無水乙醇%%活性炭醫(yī)用級(jí)冰水符合藥典標(biāo)準(zhǔn)取代反應(yīng)82%DMF99%1%化合物21叔丁醇鉀99%1%4’溴甲基聯(lián)苯2甲酸甲酯98%2%二氯甲烷99%1%98%2%冷水20符合藥典標(biāo)準(zhǔn)水60符合藥典標(biāo)準(zhǔn)水解86%甲醇%%冷NaOH10%90%冷鹽酸14%86%化合物31粉碎包裝總收率=單程收率=縮合工段收率取代工段收率水解工段總收率粉碎包裝工段總收率=100%=%替米沙坦產(chǎn)品的純度：替米沙坦實(shí)際純品日產(chǎn)量=替米沙坦年產(chǎn)量純度/（工作日1）=15000（3011）=注：由于第一天沒有出料，102天出料101批，所以計(jì)算實(shí)際產(chǎn)量時(shí)出料1021=101批替米沙坦理論純品日產(chǎn)量=實(shí)際純品日產(chǎn)量/單程收率= 替米沙坦合成工藝年產(chǎn)量及工作日根據(jù)計(jì)算，年產(chǎn)量及工作日見表42。其次要收集必需的數(shù)據(jù)、資料，如各種物料的名稱、組成及含量；各種物料之間的配比，主、副反應(yīng)方程式、主要原料的轉(zhuǎn)化率、總收率及各部收率等。這種框圖只有定性的概念，沒有定量的概念，只有經(jīng)過車間物料衡算，才能得出進(jìn)入與離開每一過程或設(shè)備的各種物料數(shù)量、組分，以及各組分的比例，這就是進(jìn)行物料衡算的目的?！叭龔U”處理及綜合利用 廢氣由于生產(chǎn)過程會(huì)有乙醇蒸汽和甲醇蒸汽，一定要經(jīng)過冷凝回收利用。 取代反應(yīng)式及操作步驟表22取代反應(yīng)式及操作步驟收率原輔料分子量純度密度82%DMF 99％化合物2叔丁醇鉀99％ 4溴甲基聯(lián)苯2甲酸甲酯98％二氯甲烷99％ 98％ 操作步驟：向反應(yīng)釜中加入二甲基甲酰胺(DMF)和化合物2，于冰水浴條件下加入叔丁醇鉀，攪拌30 min后，加入4溴甲基聯(lián)苯2甲酸甲酯，室溫下反應(yīng)10 h，倒入冷水中，攪拌后用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，水洗有機(jī)相，無水干燥，減壓除去二氯甲烷，得到白色固體，產(chǎn)率82％。本品的療效在黑人低于其它人種，這可能與黑人高血壓人群的低腎素狀態(tài)占較高優(yōu)勢(shì)有關(guān)。本品含有山梨醇，遺傳性果糖耐受不良的患者不宜服用本品。該類患者服用本品應(yīng)慎重。 禁忌 雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或單側(cè)功能腎腎動(dòng)脈狹窄患者，導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓和腎功能不全的危險(xiǎn)性增高。替米沙坦不能通過血液透析消除。在2080mg劑量范圍內(nèi)，替米沙坦的降壓療效與劑量有關(guān)，若用藥后未達(dá)到理想血壓，可加大劑量，最大劑量為80mg(2片)，每日一次。 以上所列的不良反應(yīng)是從臨床試驗(yàn)中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計(jì)得到的。 另外，自替米沙坦上市后，個(gè)別病例報(bào)告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、呼吸困難、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降等癥狀。 適應(yīng)癥與不良反應(yīng) 替米沙坦臨床上用于：治療原發(fā)性高血壓。首劑替米沙坦后3小時(shí)內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道[5]。替米沙坦替代血管緊張素Ⅱ受體與ATⅠ受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn)）高親和性結(jié)合[1]。C蒸汽壓：0mmHg at 25176。在臨床上主要用于治療高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病，并在改善卒中引起的認(rèn)知功能下降和改善抑郁等情緒障礙等疾病的作用成為歷年來的關(guān)注焦點(diǎn)。Material balance。然后根據(jù)《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》等，并依據(jù)設(shè)計(jì)實(shí)際情況，進(jìn)行了詳細(xì)的勞動(dòng)人員安排。 在本設(shè)計(jì)中，我們先是通過查閱文獻(xiàn)資料對(duì)替米沙坦和及其原輔料中間產(chǎn)品各種物性參數(shù)進(jìn)行了查詢和記錄，然后，了解了它的臨床用途、不良反應(yīng)和各種藥理毒理反應(yīng)。武漢工程大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)摘要 本設(shè)計(jì)為年產(chǎn)15噸的替米沙坦車間工藝設(shè)計(jì)。根據(jù)任務(wù)書要求，設(shè)定301天為基準(zhǔn)，替米沙坦的年產(chǎn)量為15噸。在以上基礎(chǔ)上，完成物料衡算和設(shè)備選型，并繪制了帶控制點(diǎn)的工藝流程圖[1]。 2 methyl formate substitution reaction, finally after hydrolysis reaction of alcohol telmisartan main steps of the design for the cyclic condensation, substitution reaction, hydrolysis reaction, and the yield was %, 82% and 86% in to the specification requirements, set for 301 days as a benchmark, telmisartan output of 15 tons. In this design, we first through the literature data of telmisartan and its raw materials of various physical parameters in the query of the intermediate products and the records, then, to understand its clinical use, adverse reactions, and all kinds of pharmacology and according to the design drawing the process flow , we in the reaction kettle has carried on the material balance, and lists the reaction kettle in and out of the material the basis of above, plete the material balance and equipment type selection, and draw a process flow chart with control according to the code for the pharmaceutical production management, etc., and according to the design of the actual situation, has carried on the detailed labor personnel , according to the nature of the waste in the production and discharge, formulate measures for reasonable utilization and three wastes.【key word】 Annual output of 15 tons of telmisartan。替米沙坦（telmisartan）是一種血管緊張素Ⅱ型受體（ATI），它可以通過與ATI跨膜區(qū)內(nèi)的氨基酸相互作用，占據(jù)血管緊張素Ⅱ和ATI結(jié)合的空間，從而阻斷二者的結(jié)合，在受體水平阻斷了血管緊張素Ⅱ的效應(yīng)。C at 760 mmHg 閃點(diǎn)：176。 產(chǎn)品藥理毒理替米沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑。上述其它受體的功能尚未可知，由于替米沙坦導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過度刺激效應(yīng)亦不可知[4]。抑制效應(yīng)持續(xù)24小時(shí)，在48小時(shí)仍可測(cè)到。在直接比較兩種高血壓藥物的臨床試驗(yàn)研究中，替米沙坦治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療組。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低于安慰劑。 用法用量 成人：應(yīng)個(gè)體化給藥，常用初始劑量為40mg(1片)，每日一次。 腎功能不全的病人：輕或中度腎功能損害的病人，服用本品不需調(diào)整劑量。 兒童和青少年：對(duì)于兒童和18歲以下的青少年，本品的安全性及有效性數(shù)據(jù)尚未建立。與保鉀類利尿藥、鉀離子補(bǔ)充劑、含鉀的鹽替代品或可升高血鉀水平的其它藥物(肝素等)合用可致血清鉀水平升高，因此與這些藥物合用應(yīng)謹(jǐn)慎。膽道阻塞性疾病或嚴(yán)重肝功障礙的患者，本品清除率可降低。主要反應(yīng)式如下： 生產(chǎn)工藝操作過程 環(huán)縮合反應(yīng)式及操作步驟環(huán)縮合反應(yīng)式及操作步驟如表21：表21環(huán)縮合反應(yīng)式及操作步驟收率原輔料分子量純度密度（kg/l)%N甲基鄰苯二胺98%化合物198％1，2丙二醇7690%無水乙醇46% 操作步驟：向反應(yīng)釜中加入N甲基鄰苯二胺鹽酸鹽和化合物1，加入l，2—丙二醇，通氮?dú)? min后開始加熱至回流溫下反應(yīng)20h，反應(yīng)液呈墨綠色，反應(yīng)完后加入冰水，析出固體，過濾，固體用無水乙醇溶解，活性碳脫色，減壓蒸除乙醇，得到白色固體，產(chǎn)率71. 2％。 工藝流程框圖結(jié)合工藝描述，為了定性地表現(xiàn)工藝過程，繪制了工藝流程框圖，見附錄二。第三章 產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè) 原料及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原料的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如31：表31 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名稱性狀檢測(cè)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)N甲基鄰苯二胺白色結(jié)晶粉末熔點(diǎn)/℃22℃主含量/%98%密度(g/cm3)化合物1白色固體熔點(diǎn)/℃300℃主含量/%≥99%水分/%≤4溴甲基聯(lián)苯2甲酸甲酯主含量/%≥98%水分/%≤熔點(diǎn)/℃56℃ 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)