第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)-全文預(yù)覽
【正文】 酯酶藥 （有機(jī)磷酸酯類）一、 易逆性抗膽堿酯酶藥 ??新斯的明極性大 ??毒扁豆堿可透過BBB[藥理作用]1. 眼 2. 胃腸道 3. 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 4. 其他腺體、支氣管、心血管[臨床應(yīng)用]1. 重癥肌無力首選眼瞼下垂，呼吸衰竭 2. 腹脹氣和尿潴留3. 競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時(shí)解毒 （筒箭毒堿）4. 青光眼 5. Alzheimer 病二、難逆性抗AChE藥有機(jī)磷酸酯類 可經(jīng)任何途徑吸收[中毒機(jī)制][中毒癥狀]輕度中毒：M樣癥狀中度中毒：M樣癥狀，N樣癥狀重度中毒：M樣癥狀，N樣癥狀，中樞癥狀2. 慢性中毒 長期接觸農(nóng)藥血中AChE活性持續(xù)明顯降低失眠、乏力、頭痛、頭暈[解救原則]急性中毒1清除毒物 盡快使用解毒藥物 A. iv 阿托品，一直要用到阿托品化（皮膚潮紅、口干、瞳孔散大等），迅速解除M樣癥狀（阻斷M受體） B. iv 膽堿酯酶復(fù)活藥碘解磷定、氯磷定（用藥四原則：早期用藥、足量給予、靜脈注射、反復(fù)應(yīng)用） 輕度中毒：阿托品；中度以上中毒：阿托品+碘解磷定167。興奮bR腎上腺素受體興奮，有利于機(jī)體適應(yīng)環(huán)境的急驟變化二、+、Ca2+內(nèi)流產(chǎn)生AP 167。腎臟腎素釋放增加。興奮平滑肌：胃腸、支氣管、膽道收縮。2 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例量效關(guān)系（doseeffect relationship）藥理效應(yīng)（量反應(yīng)，質(zhì)反應(yīng)）(閾劑量)（Emax，效能）反應(yīng)藥物的內(nèi)在活性（EC50)（potency，效價(jià))區(qū)別：效價(jià)和效能半數(shù)有效量(ED50)半數(shù)致死量(LD50)反映藥物毒性治療指數(shù)（TI）TI= LD50／ED50反映藥物安全性167。6 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)1. 消除半衰期（t1/2 ，elimination halflife）2. 生物利用度(F) （Vd）(clearance，CL)掌握內(nèi)容1. 基本概念首關(guān)消除、肝腸循環(huán)、生物利用度、半衰期、肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑 2. 藥物體內(nèi)過程有哪些？3. 簡單擴(kuò)散中脂溶性、體液PHPH與通過細(xì)胞膜的關(guān)系。2 藥物的體內(nèi)過程一、吸收 二、分布 三、代謝（生物轉(zhuǎn)化） 四、排泄一、吸收（absorption）定義：藥物由給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程,靜脈注射無吸收過程，多數(shù)藥物是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收1．口服（per os）特點(diǎn)：1）以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主 2）離子障 3）主要在小腸吸收，受PH影響4）存在首過消除從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強(qiáng)或由膽汁排泄的量大，則使進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少首過消除（first pass elimination）例：硝酸甘油，PO，約90%被滅活，舌下含服肝功能下降時(shí)，首關(guān)消除減弱，半衰期延長.2. 吸入 氣體、揮發(fā)性 如：沙丁胺醇、乙醚、色甘酸鈉3. 局部用藥可產(chǎn)生全身作用血漿濃度維持較長時(shí)如：硝酸甘油軟膏抗高血壓藥物貼劑促滲劑氮酮4. 舌下給藥無首關(guān)消除5. 注射給藥①靜脈注射（iv.）無吸收過程，不安全②肌內(nèi)注射（im.）疼痛輕③皮下注射（sc.）④動(dòng)脈注射（intraarterial,ia）⑤鞘內(nèi)注射 吸收速度：iv. ＞im. ＞sc. ＞、注射給藥可避免首關(guān)消除二、分布(distribution)定義：藥物隨血液循環(huán)，通過各種生物膜到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過程影響分布的因素：1. 血漿蛋白結(jié)合率可逆性結(jié)合特點(diǎn)：(1) 飽和性(2) 競爭性例：雙香豆素99%+保泰松98% 抗凝作用加倍2. 器官血流量3. 組織細(xì)胞結(jié)合例：四環(huán)素沉積于新形成的骨和牙組織中硫賁妥脂溶性高，脂肪組織濃度高（再分布）。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究內(nèi)容：?藥物體內(nèi)過程機(jī)體對藥物的處置吸收，分布，代謝，排泄?體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動(dòng)力學(xué)規(guī)律167。（2004年考研試題）例3：哺乳期的母親，假如服了弱堿性的藥物，則乳汁（呈弱酸性）中的藥物多于血漿（弱堿性）中的藥物，因此，哺乳期的母親，最好不要服用弱堿性的藥物167。4 藥物消除動(dòng)力學(xué)1. 一級消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）與血藥濃度成正比半衰期恒定2. 零級消除動(dòng)力學(xué)（恒速消除）與血藥濃度無關(guān)藥物在體內(nèi)的消除能力達(dá)到飽和所致半衰期與初始濃度成正比劑量167。1 藥物的基本作用一、 動(dòng)因特異性 結(jié)果多樣性（s強(qiáng)心苷藥物作用Na+K+ATP酶 藥理效應(yīng)心肌收縮力 阿托品藥物作用阻斷MR 藥理效應(yīng) 心臟、眼、平滑肌、腺體三、不良反應(yīng)(adverse reaction)固有可以預(yù)知不一定可以避免特點(diǎn)：固有的藥理效應(yīng)選擇性低治療量2. 毒性反應(yīng)特點(diǎn)：劑量過大或蓄積比較嚴(yán)重Ⅰ急性毒性Ⅱ慢性毒性三致（過敏反應(yīng)）免疫反應(yīng)特點(diǎn)：反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)與劑量無關(guān)用藥理性拮抗藥解救無效6. 特異質(zhì)反應(yīng) 特別敏感 特點(diǎn)：反應(yīng)性質(zhì)固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例用藥理性拮抗藥解救可能有效 ，與先天遺傳異常有關(guān)如：骨骼肌松弛藥琥珀膽堿發(fā)生的特異質(zhì)反應(yīng)是由于先天性血漿膽堿酯酶缺乏167。舒張血管(內(nèi)皮M3)：血壓下降。睫狀肌收縮調(diào)節(jié)痙攣（視近物）中樞: 興奮（興奮M受體）有利于機(jī)體休整和積蓄能量神經(jīng)節(jié)（交感副交感），腎上腺髓質(zhì)Adr、NA（少量）釋放——興奮NM受體：骨骼肌收縮——興奮NN受體α1皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管——收縮，虹膜輻射肌——瞳孔散大，α2 突觸前膜抑制NA釋放反饋性調(diào)節(jié)——興奮aR β1 心臟—收縮力心率傳導(dǎo)升高。脂肪、糖元分解——血糖升高。2M膽堿受體激動(dòng)藥生物堿類毛果蕓香堿[藥理作用]特點(diǎn)：直接興奮M受體，產(chǎn)生M樣作用眼瞳孔縮小、眼內(nèi)壓降低、調(diào)節(jié)痙攣 （局部應(yīng)用）促進(jìn)腺體分泌作用特強(qiáng) （限制其全身應(yīng)用）毛果蕓香堿：興奮M受體虹膜括約肌收縮虹膜向中心拉緊虹膜根部變薄前房角間隙擴(kuò)大房水回流通暢眼內(nèi)壓[臨床應(yīng)用]掌握內(nèi)容毛果蕓香堿對眼睛的作用和應(yīng)用167。2骨骼肌松弛藥一、 除極化型肌松藥 持久除極化特點(diǎn)：肌束顫動(dòng)快速耐受性抗膽堿酯酶藥不能拮抗其肌松作用，反能加強(qiáng)之過量時(shí)不可用新斯的明解救治療量時(shí)無神經(jīng)節(jié)N1阻斷作用琥珀膽堿[體內(nèi)過程][藥理作用和臨床應(yīng)用][不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]窒息肌束顫動(dòng)血鉀升高二、非除極化型肌松藥競爭型肌松藥競爭性N2受體阻斷劑,掌握內(nèi)容阿托品的作用機(jī)制、作用、用途和主要不良反應(yīng)東莨菪堿、山莨菪堿的作用特點(diǎn)琥珀膽堿、筒箭毒堿在肌松過量時(shí)可否用新斯的明解救？第十章腎上腺素受體激動(dòng)藥167。不利：增加氧耗誘發(fā)心律失常舒縮血管小動(dòng)脈、毛細(xì)血管前括約?。ㄊ荏w密度高）作用強(qiáng)靜脈、大動(dòng)脈（受體密度低）作用弱α皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管強(qiáng)烈收縮腦、肺血管收縮微弱β2骨骼肌、冠狀血管擴(kuò)張治療量脈壓↑大劑量脈壓↓支氣管平滑肌β2松弛抑制肥大細(xì)胞 α1 支氣管粘膜血管收縮，減輕水腫（異丙腎上腺素?zé)o此作用）促進(jìn)代謝升高血糖促進(jìn)脂肪分解組織耗氧量上升[臨床應(yīng)用]心臟驟停心內(nèi)注射Adr同時(shí)配合人工呼吸，心臟按摩過敏性休克—首選Adr全身小動(dòng)脈擴(kuò)張、血壓下降。1 苯二氮卓類地西泮（安定）[藥理作用及臨床應(yīng)
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