非甾體類抗炎藥研究進(jìn)展09本-全文預(yù)覽
【正文】 抑制，尚未證實(shí)存在于人體 2022/6/23 Free template from 更新的 COX概念 COX1 COX2 前列腺素 PGE2, PGI2, TXA2 前列腺素 PGE2, PGI2, TXA2 發(fā)炎 疼痛 發(fā)熱 胃粘膜保護(hù) 腎功能 血小板功能 調(diào)節(jié)血流 發(fā)炎 ? T細(xì)胞發(fā)育 骨小梁形成 胃粘膜損傷愈合 腎功能的修復(fù) 最初的 COX概念 修正后的 COX概念 2022/6/23 Free template from COX酶抑制劑 分類（根據(jù)其對(duì) COX的選擇性） ?選擇性 COX1抑制劑：小劑量阿斯匹林 ?非選擇性 COX抑制劑：吲哚美辛、布洛芬等 ?傾向性 /選擇性 COX2抑制劑：美洛昔康等 ?特異性 /選擇性 COX2抑制劑：塞來(lái)昔布、羅非昔布、伐地昔布等 2022/6/23 Free template from 特異性 COX2抑制劑不良反應(yīng) ?心血管風(fēng)險(xiǎn) 發(fā)現(xiàn)特異性 COX2抑制劑能顯著增加 心血管事件 (血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴(yán)重的冠心病 )的發(fā)病率。 依 妥 昔布 (Etoricoxib) 2022/6/23 Free template from ?人全血測(cè)定顯示其對(duì) COX2 的選擇度為 700, 同樣實(shí)驗(yàn)條件下 , 塞來(lái)昔布和羅非昔布則分別為 50 和 100。 帕瑞昔布 (Parecoxib) 2022/6/23 Free template from ?人全血測(cè)定顯示 , 依妥昔布對(duì) COX2 的選擇度為 106, 同樣實(shí)驗(yàn)條件下 , 塞來(lái)昔布、羅非昔布和戊地昔布則分別為 7. 35 和 30。 ?其抗炎作用優(yōu)于塞來(lái)昔布，但 FDA已對(duì) 瓦德昔布所引起的危及生命的 皮膚不良反應(yīng) 發(fā)出警告。主要是 增加心肌梗死和心性猝死發(fā)病的危險(xiǎn) 。在肝和腸壁經(jīng)細(xì)胞色素 CYP3A4代謝。但仍有可能有其他NSAIDs 引起的水腫、多尿和腎損害，對(duì)有血栓形成傾向的病人需慎用，磺胺類過(guò)敏的患者禁用。 ?治療劑量對(duì)人體內(nèi) COX1無(wú)明顯影響，也不影響 TXA2的合成，但可抑制 PGI2合成。 口服后吸收迅速完全，蛋白結(jié)合率高達(dá) 99%， 生物利用度高。 s Di se a sePa rk i n so n 39。 2022/6/23 Free template from COX1 COX2 生 成 固有的 需誘導(dǎo) 功 能 生理功能： 保護(hù)胃腸 調(diào)節(jié)血小板聚集（ TXA2） 調(diào)節(jié)血管張力（ PGI2） 調(diào)節(jié)腎血流量（ PGI， PGE） 生理意義： 妊娠時(shí) PG增加 病理意義： 生成致炎物質(zhì) ， 引起炎癥 選擇性 抑制劑 非選擇性抑制劑 阿司匹林，吲哚美辛等 萘普生 (COX2 IC50/COX1 IC50 =) 、 布洛芬、雙氯芬酸鈉 等 尼美舒利（ COX2 IC50/COX1 IC50 )等 COX1與 COX2特征的比較 W. JIN 2022/6/23 Free template from NSAIDs對(duì) COX1和 COX2不同作用如下圖所示 NSAIDs的抑制 作用 生理性 PGs合成減少 致炎性 PGs合成減少 結(jié)構(gòu)酶 生理作用 誘導(dǎo)酶，致炎作用 解熱、鎮(zhèn)痛、 抗炎等作用 不良反應(yīng) 2022/6/23 Free template from 結(jié)構(gòu)性 COX1 TXA2 （ 血小板） PGE2 （ 腎臟） PGI2 (胃粘膜血管內(nèi)皮 ) NSAIDs 抑制 炎癥、疼痛、紅腫 地塞米松抑制 炎性刺激 PGs 誘導(dǎo)性 COX2 NSAIDs對(duì)環(huán)氧酶（ COX） 的作用機(jī)制 2022/6/23 Free template from ? 將 NSAIDs對(duì) COX1和 COX2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用IC50（ COX2/COX1） 的比值來(lái)表示 ? 比值越大，說(shuō)明其對(duì) COX1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大； ? 比值越小，說(shuō)明該藥對(duì) COX2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。 2022/6/23 Free template from ? COX2是環(huán)氧化酶的誘導(dǎo)型，其基因的表達(dá)可被 IL內(nèi)毒素、醋酸佛波豆寇酯（ PMA）、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子以及腫瘤促發(fā)因子等誘導(dǎo)，其誘導(dǎo)主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后階段。 2022/6/23 Free template from ? COX COX2有 75%的同源性。 2022/6/23 Free template from ?（ 3）由于 COX被抑制，脂氧酶（ LOX）代謝途徑被激活，產(chǎn)生的 LTB4是極強(qiáng)的中性粒細(xì)胞趨化劑和聚集劑，而 LTC4等是強(qiáng)平滑肌收縮劑，均能引起胃粘膜局部缺血，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤脫氫酶（ XD）轉(zhuǎn)化成黃嘌呤氧化酶（ XO），從而產(chǎn)生活性氧，造成粘膜損傷。 ?（ 2） 維護(hù)粘膜微血管系統(tǒng)及正常的毛細(xì)血管通透性和良好的血流狀態(tài)，增加 DNA復(fù)制而促進(jìn)胃上皮細(xì)胞更新、修復(fù)和調(diào)節(jié)粘膜免疫細(xì)胞功能等作用 。其表現(xiàn)為開(kāi)始有短期發(fā)熱等類似急性感染癥狀。 原因： 因 PG合成抑制，由花生四烯酸 生成的 白三烯 及其脂氧酶代謝產(chǎn)物增 多導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。 2022/6/23 Free template from ：出血時(shí)間延長(zhǎng)，用 VitK防治。 2022/6/23 Free template from 【 不良反應(yīng) 】 ：最常見(jiàn)。 2022/6/23 Free template from ? 影響血小板的功能：低濃度阿司匹林能使 PG合成酶（ COX）活性中心的絲氨酸乙?；Щ睿豢赡娴匾种蒲“瀛h(huán)氧酶，減少血小板中血栓素 A2（ TXA2）的生成，而影響血小板的聚集及抗血栓形成，達(dá)
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