艾滋病抗病毒治療的耐藥檢測方法-全文預(yù)覽
【正文】 30, 46, 48, 54, 63, 64, 71, 73, 77, 81, 84, 88, 90 ? Amprenavir 10, 32, 46, 47, 50V, 54, 84 ? Lopinavir/r 10, 20, 24, 46, 53, 63, 71, 82, 84, 90 ? Atazanavir 48, 50L, 71, 84, 88, 90 Key mutations: Nucleoside RTI ? M184V: high level resistance to 3TC ? K65R: – Resistance to all nucleoside RTIs except AZT. – Selected by tenofovir and other NRTIs (except AZT) ? Thymidine analogue mutations (TAMs): – 41, 67, 70, 210, 215, 219 – Affect susceptibility to d4T and AZT, abacavir (with multiple TAMs) Key mutations: Nonnucleoside RTI ? K103N: high level resistance to efavirenz and nevirapine ? K188L: multi NNRTI resistance ? Usually resistance to one NNRTI leads to crossresistance to other NNRTIs Key mutations: Protease inhibitors ? Generally multiple protease mutations needed to cause resistance – Key mutations: 90, 48, 50, 82, 84 – 5 or more mutations needed to confer resistance to lopinavir/ritonavir ? D30N is selected by nelfinavir, other PIs usually active ? I50V selected by amprenavir, I50L selected by atazanavir during early virologic failure. Other PIs usually still active. 致謝： 本文參考了邵一鳴博士，李敬云教授，徐建青博士的幻燈。 ?藥物即使有耐藥性也可能有益處，因為有耐藥性突變的病毒比敏感毒株的復(fù)制適應(yīng)性要差得多。 （ 3）抗病毒治療失敗需要進行耐藥性檢測時，應(yīng)該在病人仍在服藥時或停藥后立即（ 4周內(nèi)）進行檢測。 我國 HIV耐藥性本底抽樣調(diào)查結(jié)果 1)對于 RT基因區(qū)共完成對 21個省區(qū)共 143個樣本的測序 ，僅有 2例發(fā)現(xiàn)具有輕微耐藥 （ 占總樣本數(shù)的 %） 2)對于蛋白酶基因區(qū)本次調(diào)查共完成 20個省區(qū) 168個樣本的分析 ， 僅發(fā)現(xiàn)有 2例樣本 （ 占總樣本數(shù) %） 具有輕微耐藥 。表型檢測通過用藥期間的病毒培養(yǎng)進行，而基因型檢測則通過分子生物學(xué)方法檢測與耐藥性相關(guān)的病毒基因突變。這兩個蛋白質(zhì)鏈在一起就如同核桃的兩半，而蛋白酶的活性位點就在兩個半殼的中間。 核苷和核苷類似物 耐藥機制： 非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTI) 突變降低了抑制劑對酶的結(jié)合力。 繼發(fā)性耐藥 (Secondary resistance): 病人已經(jīng)接受了抗病毒治療并產(chǎn)生治療失敗，在藥物的選擇壓力下產(chǎn)生的耐藥。 Viral Load Less ―fit‖ virus Pressure: Drug A Pressure: Drug B Pressure: Drug C,.... (Combined) Use of Active Antiretroviral Agents 耐藥性是怎么產(chǎn)生的 ? — 耐藥株是在病毒自發(fā)性的、高頻率的基因突變中產(chǎn) 生，在藥物選擇性的壓力下優(yōu)勢復(fù)制的結(jié)果。 ? 每個復(fù)制周期產(chǎn)生一個突變點； ? 每天產(chǎn)生 109 – 1010 個新病毒； ? 病毒基因組中平均每個堿基每天突變一次 耐藥性是怎么產(chǎn)生的 ? ?藥物的選擇壓力 — 外因 — 在藥物選擇壓力下，耐藥變異株完全取代藥物敏感株最快 能發(fā)生在 14 至 28天內(nèi)。 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 是一組結(jié)構(gòu)多樣化的化合物，通過非競爭性的方式結(jié)合于或者接近于病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性位點，從而抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。 活動：在項目省建立和運轉(zhuǎn)耐藥監(jiān)測實驗室 ,開展耐藥監(jiān)測工作 ,幫助擴展和改進國家耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò) ? 各省省級建立實驗室 ? 定為哨點的項
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