艾滋病抗病毒治療的耐藥檢測方法-文庫吧
2025-05-11 18:19 本頁面
【正文】 ，從而參與病毒 DNA的合成，由于該抑制劑經(jīng)過化學(xué)修飾，將導(dǎo)致病毒DNA鏈合成終止。 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 是一組結(jié)構(gòu)多樣化的化合物，通過非競爭性的方式結(jié)合于或者接近于病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性位點(diǎn)，從而抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。 蛋白酶抑制劑 肽類似物，通過接合于病毒蛋白酶的活性位點(diǎn)來抑制酶的活性，使之不能將病毒合成的多聚前體蛋白水解為病毒的各種結(jié)構(gòu)蛋白和酶的組成部分。 耐藥性是怎么產(chǎn)生的 ? ? 病毒自身因素 — 內(nèi)因 ? 藥物的選擇壓力 — 外因 耐藥性是怎么產(chǎn)生的 ? ? 病毒自身因素 — 內(nèi)因 — HIVl的逆轉(zhuǎn)錄酶（ RT）不具有 DNA聚合酶的校正功能， 因此，在復(fù)制過程中，病毒核酸表現(xiàn)出高度的錯(cuò)誤傾向性。 — 在病毒的高速復(fù)制過程中，高頻率突變在很短的時(shí)間內(nèi)隨 時(shí)發(fā)生。 ? 每個(gè)復(fù)制周期產(chǎn)生一個(gè)突變點(diǎn)； ? 每天產(chǎn)生 109 – 1010 個(gè)新病毒； ? 病毒基因組中平均每個(gè)堿基每天突變一次 耐藥性是怎么產(chǎn)生的 ? ?藥物的選擇壓力 — 外因 — 在藥物選擇壓力下，耐藥變異株完全取代藥物敏感株最快 能發(fā)生在 14 至 28天內(nèi)。 ―Wild‖ type virus (drug susceptible) ―Mutant‖ virus (drug resistant) Drug Pressure TIME Viral Dynamics and Drug Resistance Viral Load amp。 Replication Rate Viral Load amp。 Replication Rate TIME Low Replication Rate amp。 Viral Load Less ―fit‖ virus Pressure: Drug A Pressure: Drug B Pressure: Drug C,.... (Combined) Use of Active Antiretroviral Agents 耐藥性是怎么產(chǎn)生的 ? — 耐藥株是在病毒自發(fā)性的、高頻率的基因突變中產(chǎn) 生，在藥物選擇性的壓力下優(yōu)勢復(fù)制的結(jié)果。 那些因素促使耐藥性病毒株出現(xiàn) ? 病毒載量 耐藥株出現(xiàn)時(shí)間 300,000 30,000 1 3,000 10 300 100 30 1,000 1. 那些因素促使耐藥性病毒株出現(xiàn) ? 病毒學(xué)失敗率 (%) 0 20 40 60 80 100 95 9095 8090 7080 70 服藥依從性 (%) 2. 那些因素促使耐藥性病毒株出現(xiàn) ? 服藥依從性 (%) 2. 那些因素促使耐藥性病毒株出現(xiàn) ? 藥物配伍不當(dāng) — 藥代顯著不同藥物配伍 3. 0 24 48 36 12 時(shí)間 (小時(shí) ) 藥物濃度 潛在病毒復(fù)制區(qū) IC90 IC50 最后一次用藥 第一天 第二天 單藥治療 S. Taylor et al. 11th CROI Abs 131 那些因素促使耐藥性病毒株出現(xiàn) ? — 細(xì)胞周期依賴性藥物 AZT, D4T ( 活化期細(xì)胞 ) DDI (靜止相細(xì)胞 ) 蛋白酶抑制劑 (活化期細(xì)胞 ) — 非細(xì)胞周期依賴性藥物 3TC, FTC, Abacavir Tenofovir NNRTIs 3. 藥物配伍不當(dāng) — 缺乏對某一時(shí)相細(xì)胞內(nèi)病毒抑制或抑制不足 那些因素促使耐藥性病毒株出現(xiàn) ? — 胃腸道吸收不好：嘔吐，腹瀉； — 隨意間歇服藥； — 與中藥或其他藥物同時(shí)服用。 4. 其他因素 什么是好治療方案 ? — 能快速抑制病毒； — 不易產(chǎn)生耐藥性； — 可長期維持； 耐藥性分類 原發(fā)性耐藥 (Primary resistance): 病人在接受抗病毒治療前產(chǎn)生了藥物作用靶點(diǎn)的變異，或者感染了耐藥毒株，均降低抗病毒藥物的敏感性。在已經(jīng)開展 HAART的國家普遍存在，感染了耐藥毒株的病人很容易引起藥物治療失敗。 繼發(fā)性耐藥 (Secondary resistance): 病人已經(jīng)接受了抗病毒治療并產(chǎn)生治療失敗，在藥物的選擇壓力下產(chǎn)生的耐藥。 耐藥機(jī)制： 核苷和核苷類似物 破壞核苷類似物結(jié)合病毒 DNA的能力 M184V 突變 : RT酶第 184位密碼子 的氨基酸由蛋氨酸 (M)變成為纈氨酸 (V) 。拉米夫定 (Lamivudine) Q151M mutation: 在 HIV1中出現(xiàn)低于 5%； HIV2中出現(xiàn)頻率較高。 耐藥機(jī)制： 切
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