【正文】 、質(zhì)量控制及產(chǎn)品釋放進行批號控制。首先著重強調(diào)的是：操作過程中的偏差和應(yīng)急處理要第一時間記錄在批記錄，這是偏差調(diào)查的第一手資料。每批發(fā)一份空白批記錄，應(yīng)登記。 1批記錄為便于追溯和核對，一般都采用連續(xù)頁碼編號，保證批生產(chǎn)記錄的完整性。 1新版GMP第170條（三）包裝操作要求—2中的包材 企業(yè)可以按照客戶需求制訂不同標準（客戶標準），但不得低于國家標準。建立相應(yīng)的質(zhì)量標準和檢驗方法有助于在產(chǎn)品工藝驗證、不符合事件調(diào)查等情況下有相應(yīng)的質(zhì)量標準和檢查方法，對不同生產(chǎn)階段的產(chǎn)品進行控制和判斷。 企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量控制、產(chǎn)品工藝階段劃分的不同來設(shè)置內(nèi)控質(zhì)量點，編制中間產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標準和待包裝產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標準。當(dāng)下發(fā)的執(zhí)行文件發(fā)生損壞等影響正常使用的現(xiàn)象時，應(yīng)及時進行“替換”。新版GMP明確指出：工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件的審核和批準是生產(chǎn)負責(zé)人和質(zhì)量負責(zé)人的共同職責(zé)。八、文件管理 GMP文件是藥品質(zhì)量管理體系的基本要素，涉及GMP標準及企業(yè)運作的各個方面。 經(jīng)同步驗證放行的產(chǎn)品應(yīng)有完整可靠的追蹤監(jiān)督系統(tǒng)，以便客戶反饋信息和發(fā)生問題時的產(chǎn)品召回。 美國FDA建議盡量少使用同步驗證。 同步再驗證系指在正常工藝運行的同時進行的驗證，允許產(chǎn)品逐批放行。 對于同步再驗證，需要進行至少三批工藝驗證，在確保設(shè)備性能、工藝、原輔料等不變的情況下，允許每批生產(chǎn)結(jié)束后，按工藝驗證方案要求，整理好該批資料，如符合要求，放行該批次產(chǎn)品，直至累積三個批次后完成再驗證報告?；仡櫺则炞C是驗證的一種方法，是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計為基礎(chǔ)的，旨在證實生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。一般清潔完成后，每間隔一定時間在清潔取樣的另外的類似最難清潔部位采用棉簽法取樣或沖洗水取樣進行微生物限度檢查，直至微生物限度檢查接近清潔驗證的微生物可接受即為清潔的有效期限。 關(guān)鍵輔料的選擇基于該輔料在工藝中的特性來決定，通常如防腐劑、崩解劑等視為關(guān)鍵輔料，有些在處方中占比例很大的填充性輔料，也應(yīng)包括在內(nèi)，此外，需要嚴格按《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及《已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)辦理。如果質(zhì)量標準變化帶來了工藝的變化，需要再驗證。因此，我們應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品工藝特性、設(shè)備生產(chǎn)能力來制訂每個產(chǎn)品確定的批量，并進行驗證，而后按照該批量進行正常的重復(fù)性生產(chǎn)。 較復(fù)雜的制造工藝在產(chǎn)品研發(fā)階段的最后也就是正式工藝驗證前已經(jīng)完成，通常不強制在工藝驗證時進行（最差條件）挑戰(zhàn)實驗， 廠房、設(shè)施、設(shè)備的驗證可以由承建商/供應(yīng)商與企業(yè)共同完成，供應(yīng)商對自已提供的硬件非常了解，但不了解藥企的工藝特性及相應(yīng)參數(shù)范圍。第二個層次是針對具體每個確認和驗證對象，其哪些方面是最有可能導(dǎo)致不能正?！斑\行”的評估。 七、確認與驗證 個人認為：驗證的風(fēng)險評估應(yīng)該分兩個層次。2新版GMP第126條要求每次發(fā)出的內(nèi)、外包裝材料標明其用于哪個產(chǎn)品和哪個批號，可采用物料卡、托板卡等方式，標明其名稱、批號、數(shù)量以及用于對應(yīng)的產(chǎn)品的名稱和批號。1超過復(fù)驗期的內(nèi)包材應(yīng)時行復(fù)驗，確保內(nèi)包材的質(zhì)量穩(wěn)定，不對藥品產(chǎn)生影響；外包材對藥品質(zhì)量影響較小，復(fù)驗可由企業(yè)依據(jù)工藝、生產(chǎn)設(shè)備條件自行確定。 1最好不要采用控制領(lǐng)料和退庫數(shù)量之差來達到“由他人獨立進行復(fù)核”的目的。并根據(jù)物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性等因素制訂復(fù)驗期。 1企業(yè)必須編制物料代碼，相關(guān)記錄中既要有編碼又要有物料名稱。也可以對每一包裝內(nèi)的原輔料采用鑒別檢驗（選擇專屬性強的鑒別方法，也可應(yīng)用紅外、近紅外等方法進行鑒別）的措施，確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。原料藥標簽應(yīng)當(dāng)注明藥品名稱、貯藏條件、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期、執(zhí)行標準、批準文號、生產(chǎn)企業(yè)，同時還需注明包裝數(shù)量以及運輸注意事項等必要內(nèi)容。 中藥制劑的原料按飲片投料，生產(chǎn)中使用的中藥材，根據(jù)工藝需要，生產(chǎn)投料前只做了挑揀和清洗，沒有切段，應(yīng)視為生產(chǎn)用的中藥飲片，這種情況符合要求。六、物料與產(chǎn)品 原料和輔料必須按相應(yīng)質(zhì)量標準進行全項檢驗；藥品內(nèi)包裝材料和容器企業(yè)根據(jù)自身情況和對產(chǎn)品影響程度自行制定內(nèi)控標準，同時索取藥品內(nèi)包裝材料和容器生產(chǎn)企業(yè)的出廠檢驗報告書。但僅靠它絕對不行，可采用巴氏、過氧化氫、臭氧等方法。 1若短時間停產(chǎn)，水系統(tǒng)及純化水系統(tǒng)水罐停用期間應(yīng)排空，再次使用前應(yīng)徹底消毒滅菌，檢驗合格后方可用于生產(chǎn)。 對于非國家強制檢定的玻璃器具，企業(yè)可自行根據(jù)制定的校驗規(guī)程進行，對列入國家計量法規(guī)中強制檢定的玻璃器具必須由外部有資質(zhì)的計量單位進行校驗，如省市級計量院，計量所。 通常情況下天平要求每天或每次使用前進行校準。特別提醒：空壓機應(yīng)寫，尤其是制備直接接觸藥品的壓縮空氣的壓縮機。 生產(chǎn)或檢驗的使用日志不僅是使用記錄，它還強調(diào)能夠按時間追溯，采用日志方式連續(xù)記錄設(shè)備的使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號。通過通風(fēng)的方式干燥應(yīng)考察干燥的時間較長造成的不良影響。 化驗室的儀器維修、更換關(guān)鍵部件后需要針對影響部分重新確認。只要設(shè)置符合要求的生物安全柜或隔離柜，實驗室的空氣流向符合要求，有程序保證能徹底清潔、消毒即可。2庫房管理主要考慮的是物料的養(yǎng)護，如果是紙箱的專用庫則不需要連續(xù)監(jiān)控。在中控室做物理檢查是可以的，內(nèi)毒素、血凝效果不屬于生產(chǎn)過程的調(diào)控不能在中控室檢測。壓差較大的一般采用緩沖間的方式進行過渡、控制，以防止渦流。一般通過煙霧試驗確認是否為單向流。1未脫外包但已清潔的物料可以進入非無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)，但通常情況下應(yīng)脫外包?？赏ㄟ^周期性地對地漏密封的消毒液滅菌效能驗證來證實其有效期。應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估，由企業(yè)確定浮游菌、沉降菌動態(tài)監(jiān)測的頻次和指標。 1非無菌制劑的D級微生物動態(tài)要監(jiān)測，企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性，確定適當(dāng)?shù)奈⑸飫討B(tài)標準。尤其是中間站能保持正壓及相應(yīng)的溫濕度。無菌藥品凈化空調(diào)一定要連續(xù)運行。 潔凈廠房的壓差梯度始終要維持在10Pa(國際通行的規(guī)定)以上，凈化空調(diào)要不斷地運行。防止污染和交叉污染不僅依靠凈化級別來控制，更要依賴區(qū)域的劃分來控制。⑹ISPE（國際制藥工程協(xié)會）對換氣次數(shù)的建議值：B級40～60次，C級20～40次，D級20次。例如：FFU熱量大，所以換氣次數(shù)要高一些；⑷在無菌關(guān)鍵區(qū)域，企業(yè)更應(yīng)當(dāng)將關(guān)注重點放在保證正確的氣流模型方面。對于關(guān)鍵功能房間建議安裝壓差計進行監(jiān)測，對非關(guān)鍵房間可以采用如飄帶測定流向的方式。 1對于有些非無菌操作（比如精細調(diào)整）戴手套無法完成，可以事先對手進行消毒，然后再進行調(diào)整，但無菌操作絕對不行。 質(zhì)量受權(quán)人備案可以多備幾個。 對于工藝規(guī)程這類文件，最終批準人可以為質(zhì)量負責(zé)人，也可以是生產(chǎn)管理負責(zé)人和質(zhì)量管理負責(zé)人共同批準。 QA監(jiān)督除生產(chǎn)外，還包括收發(fā)料、檢驗過程等GMP規(guī)定的所有環(huán)節(jié)進行連續(xù)性監(jiān)督。新版GMP各章節(jié)中需重點注意的問題一、總則二、質(zhì)量管理 同一公司，不同生產(chǎn)地址，產(chǎn)品放行時可以轉(zhuǎn)授權(quán)。 雖然QA最好不進入無菌操作區(qū)域進行監(jiān)控，但取樣必需QA操作，不得委托。 一般情況下，產(chǎn)品的工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件的審核由生產(chǎn)負責(zé)人承擔(dān)；批準由質(zhì)量管理負責(zé)人承擔(dān)。如果質(zhì)量負責(zé)人從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作，質(zhì)量負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人可以為同一人。 1對于與藥品直接接觸的包裝材料、手套、清潔用品等應(yīng)建立相應(yīng)的監(jiān)控標準或控制手段，對物料實施監(jiān)控，確保不對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。相同潔凈級別不同功能區(qū)之間的壓差可為5Pa，但按新版GMP來講，這是非強制性要求。在附錄1中，建議定15～20分鐘的自凈時間；⑵不同的房間產(chǎn)塵量不同，換氣次數(shù)肯定不同；⑶采用FFU（風(fēng)機濾器單元）還有集中送風(fēng)的形式，換氣次數(shù)也不同。對于后一種，如果因設(shè)備局限，B級回風(fēng)面積不夠大，回風(fēng)很容易對B級造成干擾；⑸WHO對換氣次數(shù)的建議值：B級40次，C級30次，D級20次。防止污染和交叉污染遠比提高潔凈級別更重要。如果工作區(qū)域有產(chǎn)品或物料直接暴露，有產(chǎn)塵作業(yè)等時，還應(yīng)穿戴相應(yīng)潔凈服，口罩、手套等，同時還應(yīng)考慮穿戴相應(yīng)的個人防護設(shè)備。溫、濕度范圍的設(shè)置主要考慮物料和產(chǎn)品要求，設(shè)備儀器、儀表防腐蝕、靜電、潮濕，操作人員舒適度、操作環(huán)境的微生物滋生等因素。但要考慮中間產(chǎn)品放置的問題，如溫濕度。 1壓差控制的原則：一般情況下，高潔凈級別的區(qū)域?qū)Φ蜐崈艏墑e的區(qū)域保持正壓；產(chǎn)塵/對人體危害性高的區(qū)域?qū)ο噜彽膮^(qū)域保持負壓。 1對于口服固體制劑潔凈要求：⑴環(huán)境監(jiān)測對于懸浮粒子只做靜態(tài)測試，微生物動態(tài)測試的標準企業(yè)可依據(jù)產(chǎn)品的標準和特性自已制訂。 1地漏消毒液密封有效性（有效期）確認與消毒劑的有效期一樣。稱量同一產(chǎn)品的不同物料之間可以按照“小清場”的程序執(zhí)行，也可同時稱量用于多批次產(chǎn)品生產(chǎn)的同一物料，減少清潔、轉(zhuǎn)運時間，提高效率。21產(chǎn)塵操作間的粉塵不可以直排，應(yīng)有單向流（并非一定要百級層流），以保護產(chǎn)品和操作人員。2穿越不同級別生產(chǎn)線連接處的隔離采用的措施：開口盡量小，并用壓差監(jiān)控。2在生產(chǎn)區(qū)設(shè)置中間控制室進行生產(chǎn)現(xiàn)場控制時應(yīng)注意檢驗樣品，對于受檢驗過程影響無法確保質(zhì)量的樣品應(yīng)按廢品或不合格品處理，避免混入正常產(chǎn)品。2庫房物料可以不按原輔料、包裝材料分區(qū)存放，但應(yīng)按品種、按批號分