【正文】 ，那就不必了。 答：這要看集團公司的管理系統(tǒng)的可追溯性，還是視情況而定，如集團公司在國外，而生產(chǎn)工廠在國內(nèi)，應(yīng)留樣。 答：這要看對質(zhì)量的影響程度了，按影響大小排列。我一直將它比喻成解方程的概念，不是四則運算。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當以注冊批準的工藝為依據(jù)”， 103. 新版GMP要求每個生產(chǎn)批量均有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，是否將小試、中試和大生產(chǎn)的所有生產(chǎn)批量的工藝規(guī)程都單獨制定嗎？（TZ168） 再驗證基本則只局限于滅菌柜及滅菌程序/工藝；水系統(tǒng)通常都只需要進行年度數(shù)據(jù)分析回顧，看是否穩(wěn)定在受控范圍。 答：條款的本意是對每一包裝進行鑒別試驗，避免差錯，歐盟對此有專門的規(guī)定（見歐盟GMP附錄）。 100. 2010版GMP第110條中：“應(yīng)當制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。送風不宜過大，不得影響稱量的準確性。 99. 稱量間如何設(shè)置，才能保證不污染其他區(qū)域？(TZ53)請參考ISPE第4卷《蒸汽及水系統(tǒng)》。制劑企業(yè)所用的原輔料在定期的工藝驗證中，已進行了3批的穩(wěn)定性考察。 97. 制劑企業(yè)所使用的原輔料的持續(xù)性穩(wěn)定性考察如何執(zhí)行？（TZ231）這種擔心是不必要的，因為取樣間是QA/QC管理的，可在生產(chǎn)區(qū)設(shè)單獨的區(qū)域，房間還可上鎖，另可規(guī)定其它管理措施，使生產(chǎn)人員無法接觸取樣間的物料。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當能夠防止污染或交叉污染。91. 中間產(chǎn)品的儲存期限的驗證應(yīng)如何開展？考察項目至少包括哪些？是否需分具體品種進行驗證或者可以按劑型進行驗證？（TZ13FL220） 87. 對溫度和濕度的要求，產(chǎn)品和工藝不要求在1826度，相對濕度在45%65%的范圍，如果企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品和工藝自定一個范圍，是否需進行驗證來確認？如果就定為1826度，相對濕度45%65%，還需不需要驗證？（TZ48）通過理論（問答、考試）和實踐（看其操作），如符合要求，由質(zhì)量部門批準即可。 85. 從普通區(qū)進入D、C級，是只能加衣服不能脫衣服，還是都可以（如普通區(qū)工作服+潔凈服；先脫普通區(qū)工作服，再穿潔凈服）？(TZ34)但為了挑戰(zhàn)苛刻條件，不一定取中間值，而是要取有挑戰(zhàn)意義的工藝條件，溫度、壓力、時間等等，要用這種思維方式去考慮驗證方案。(TZ138) 答：這個問題與上一個問題原則相同，難理解的是為什么不從系統(tǒng)的工作原理上去考慮問題，負壓怎么能將管中可能的殘留物吹到你生產(chǎn)的產(chǎn)品上去？采用回風管的設(shè)計，也是可以的，這由企業(yè)與設(shè)計單位討論確定。”(TZ222(四)必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當保持適當?shù)膲翰钐荻取?75. 西林瓶更換廠家需做哪些準備工作？（TZ261） 答：地面、墻壁、不接觸產(chǎn)品的工作面，清洗可用飲用水。 71. 目前我公司采用的洗瓶機為板式換熱器，是否必須改成雙管板？（TZ71） 答：是可能需要打開的，但請注意：清潔或消毒時，是不允許生產(chǎn)的，風險是可以避免的。 64. 實驗室使用的玻璃容器可否自行校準？是否一定要強調(diào)校準人員的資質(zhì)（指外部培訓取得的資質(zhì)）？（TZ91）要做的是操作人員的培訓和資質(zhì)確認，如是儀器分析，儀器要校準。 63. 已上藥典的檢驗方法需要驗證嗎？（TZ139）應(yīng)是：不可最終滅菌產(chǎn)品物料無菌檢查用樣品，能否在C+A完成？回答是否定的，因為這種條件下出現(xiàn)假陽性的概率增大，而C+A不符合無菌操作的條件，因此，它可以成為復(fù)檢的理由，從而使無菌檢查失去意義。 62. 無菌制劑的物料取樣可否改成C+A？（（TZ62）在實施質(zhì)量風險管理時，風險有三種不同的情況：不符合法規(guī)要求的，不允許有；風險及后果清楚的，可根據(jù)經(jīng)驗做出決策；心中無數(shù)的（有什么風險，發(fā)生頻率及后果均不知道），則應(yīng)建立風險管理小組，完成風險評估。61. 進行哪些質(zhì)量活動需運用質(zhì)量風險管理？（TZ13）批生產(chǎn)記錄應(yīng)按不同的批次量制訂，避免差錯。在編寫URS時，切忌不要盲目將不同企業(yè)的URS隨意合并，也不要將供貨商認為技術(shù)保密的內(nèi)容作為URS的內(nèi)容來處理，這樣會使本來簡單的問題搞得十分煩瑣，將GMP隨意擴大到了設(shè)備的技術(shù)標準是完全沒有必要的，設(shè)備技術(shù)標準應(yīng)由GB、及ASME和BPE等國際標準管轄，它不是GMP的范圍。另二類儀表：一類是強制校驗；另一類是定期校驗，均有精度要求。 52. 原輔料取樣，在取樣車內(nèi)取是否允許？(TZ62)請參見：PDA第29號技術(shù)報告《清潔驗證》。 51. 專用設(shè)備需要進行殘留的驗證嗎？如果需要，最大允許殘留物量的標準是多少？（TZ84）參見PDA 技術(shù)報告TR29 《清潔難驗證》。 50. 連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)的設(shè)備清潔應(yīng)達到什么標準？（TZ84）未清潔的放置時間、清潔后的保留時間的驗證至少應(yīng)包括一個項目“微生物”。 49. 連續(xù)生產(chǎn)周期、未清潔的放置時間、清潔后的保留時間分別用什么指標（標準）進行驗證？（TZ84）特別要強調(diào)的是：注意水封的清潔和維護，許多企業(yè)都不注意這個問題，新形式的水封大大改進，清潔和維護十分方便；另外，要避免雙重水封，它很容易造成排水系統(tǒng)的堵塞，反而導致污染的風險。 48. 現(xiàn)有地漏在使用中需要注意什么？(TZ5FL29) 答：這是日常維護及預(yù)防性維修計劃需要解決的內(nèi)容，與空氣阻斷無直接相關(guān)性。 答：與產(chǎn)品容器/儲罐不直接或間接接觸的設(shè)備（例如夾套），不需要考慮空氣阻斷，其它就需要根據(jù)風險情況來考慮。 答：這些，均應(yīng)從原理上去考慮。 答：洗衣機、洗手池通?？扇￠y門形式；除菌過濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應(yīng)取空氣阻斷的方式。如果產(chǎn)品要求陰涼庫或冷庫，尤其是冷庫或冷藏柜時，例如卵磷酯，通常要求在20℃下保存，溫度高了，對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，此條件下，應(yīng)有適當措施，如溫度報警，是否連續(xù)測試，無強制要求，這要根據(jù)產(chǎn)品及企業(yè)的實際情況來定。 42. 按照2010版GMP，倉庫與留樣室的溫度監(jiān)控是否需24小時連續(xù)監(jiān)控？(TZ225)原輔料的留樣所用包裝材料，應(yīng)不影響留樣的代表性，可采用模擬上市包裝，但模擬不是唯一的方式，例如有些企業(yè)的供需方之間有嚴格的技術(shù)協(xié)議，發(fā)貨的同時，發(fā)單獨的小樣。 41. 制劑企業(yè)生產(chǎn)所用的原輔料留樣是否要模擬上市包裝？(TZ225) 答：取成品留樣即可，不考慮空安瓿瓶的留樣。在正常運行后，如果生產(chǎn)線沒有改造，工藝條件也沒有變化，就不要再做初始形式工藝驗證了，但要對產(chǎn)品的質(zhì)量情況（包括各種偏差）作回顧分析，如處在受控狀態(tài)，OK；如發(fā)現(xiàn)異常情況，則應(yīng)找到原因，采取糾正措施，此時，有可能要作某種類型再驗證。 當然，GMP并不規(guī)定技術(shù)手段，你用飲用水作初洗，經(jīng)最終清洗后，達到了設(shè)定要求，也是允許的。洗瓶通常是三水+三氣，如設(shè)置適當?shù)倪^濾，將水套用，最后一道淋洗水，經(jīng)過濾后，供第二道用，第二道的水經(jīng)過濾后供初洗用，因為注射用水是熱的，清洗效果會比冷的水好一些。 38. 小容量注射劑C級區(qū)清洗潔具是否可以使用飲用水初洗？（TZ311） 答：這要看停產(chǎn)期間系統(tǒng)的檢修及其它變更情況，還要看這類變更對系統(tǒng)的影響，根據(jù)風險評估的結(jié)果做出判斷。 潔凈電梯（通常是C級）是可以實現(xiàn)的，現(xiàn)將大體原理作一闡述：電梯需設(shè)小風機，有高效過濾器并安裝壓差表，保持運行及電梯的潔凈區(qū)狀態(tài)；當電梯關(guān)閉時，電梯內(nèi)達到設(shè)定潔凈要求。 答：現(xiàn)所提問題中提到設(shè)計的井道只有1cm的縫隙，這種可能性很小，請核實。紫外的選擇、管路變徑及流速，均應(yīng)在設(shè)計中解決，才能保證純化水的水質(zhì)。 32. 純化水貯罐、純化水使用回路怎樣滅菌？注射用水貯罐及其使用管路怎樣處理？（TZ101）測試應(yīng)包括貯罐的出水、回水及每天最主要的用水點（主要用水點可定期測試）。 29. 如何理解獨立復(fù)核？（TZ116）不過，目檢能看出假貨時，就要更換了。PDA有一個專題技術(shù)報告，約70頁。 答：基本是這樣。 答：對每個包裝內(nèi)的樣品進行鑒別試驗（這是歐盟對無菌藥品的要求），華瑞就是對每個包裝做的。25. 可采用哪些方法來確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤？（TZ110） 答:根據(jù)你的工藝和系統(tǒng)的要求來定。 23. “應(yīng)當配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表”，請問如何確認量程和精度？ 答：當然可以” 在一般區(qū)是否可設(shè)維修間？（TZ79）廠房的潔凈度測試是靜態(tài)要求，懸浮粒子測試的取樣點及取樣量要按ISO 146441的要求去做，因為ISO對潔凈區(qū)的劃分不考慮微生物，只考慮微粒。 15. 按照2010版藥典，新建項目廠房的PQ中，微生物及塵埃粒子的檢測點及取樣量如何確定? 車間運行一年后，如何進行廠房PQ的再確認？(TZ140)不同要求的取樣間不應(yīng)共同同一取樣間。 HVAC系統(tǒng)也有類似情況，但對初期驗證是5天還是7天，視企業(yè)不同情況而定，不作規(guī)定。準確地說，驗證的周期為一年，爾后才是日常運行及監(jiān)控階段。對過熱水噴淋滅菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小規(guī)格可能做三批，中間規(guī)格可能只做一批，然后作風險評估。 8. 滅菌柜驗證過程中，一定要求每個品種，每個規(guī)格都單獨做驗證嗎？（TZ138）當然也可采用帶干燥程序的脈動真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再過多考慮干燥區(qū)的地點及條件。 答：請注意，不要將風險分析與設(shè)計確認分離開來討論，因為GEP（優(yōu)良工程設(shè)計規(guī)范）中，風險管理是它三個關(guān)鍵要素的第一要素，第二要素是費用控制，第三即是項目的管理。如果你只是用一個新型的設(shè)備，例如用一個立式的安瓿洗瓶機，來替代老式的安瓿洗瓶機，這樣的確認完全可以由企業(yè)自己根據(jù)供貨商提供的信息完成。 7. 清洗后容器應(yīng)存放于干燥的區(qū)域，如何進行設(shè)計使存放的容器達到干燥的條件，同時便于操作？（TZ85）國外企業(yè)有的采用干燥箱，以定時吹熱風的形式干燥。 答：估計提問的人是想問：產(chǎn)品滅菌工藝的驗證，是否需要做每個品種，每個規(guī)格均為3批？當你對不同滅菌柜的工作原理理解后，你就不會提出這樣的問題。PICs的PI 0381，可供參考。 10. 無菌藥品生產(chǎn)用管道安裝需注意的方面?(TZ50) 答：規(guī)范有原則要求，另可參照ASME（美國工程師協(xié)會）的技術(shù)標準實施。 11. 水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗證周期應(yīng)如何掌握？(TZ138) 答：水系統(tǒng)的初期驗證一般為三周，由于季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，因此，在一年后，須對監(jiān)測的結(jié)果進行回顧分析，如數(shù)據(jù)顯示穩(wěn)定可靠的結(jié)果，則驗證合格。如是可最終滅菌產(chǎn)品的原輔料，可在C+A條件取樣；無菌原料藥的取樣，應(yīng)在B+A的條件下完成。 答：在HVAC調(diào)試完成后，要驗收是否達到設(shè)計標準，因此，應(yīng)按GB505912010《潔凈室施工及驗收規(guī)范》要求驗收。 如果廠房功能間沒有調(diào)整/變更/大檢修，就沒有必要按廠房初始確認那樣重新做系統(tǒng)的試驗。 16. 滅菌器（使用山東新華的設(shè)備）（器具滅菌、安瓿滅菌）的排水是否也是設(shè)有空氣阻斷？(TZ5FL29)另FFU即自循環(huán)風機，因只有自循環(huán)凈化功能，而不影響風量平衡，在無操作人員從事產(chǎn)品生產(chǎn)時，應(yīng)有可能關(guān)閉，總之，要根據(jù)風險評價結(jié)果來確定。 21. 新版通則第84條，已清潔設(shè)備最長保存時限及設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許最長間隔時限的確定如何驗證?（TZ84）存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當放置在專門的房間或工具柜中。請見鄧海根老師2008年編寫的歐盟GMP指南中有關(guān)取樣的附錄。為了簡化，才設(shè)定了原則性標準。材料問題不是簡單的組成問題，與金屬的結(jié)晶和表面處理關(guān)系很大，超出了企業(yè)的能力。 答：獨立復(fù)核，是指另一個人來復(fù)核，但不一定重復(fù)稱量。 30. 新版GMP對水系統(tǒng)的要求，是否必須在貯罐安裝在線TOC？（TZ100）TOC可以是在線的，也可離線測試。 答：純化水使用回路微生物的日常控制通常采用中壓紫外燈，ISPE第4卷建議的照射劑量是22毫焦爾mj/cm2，企業(yè)一般可選30毫焦爾mj/cm2，中壓紫外燈對微生物細胞的殺滅作用，包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸和酶，它對一些254nm不敏感的菌也有很好殺菌效果，此外，它能破壞光活化酶，降低受傷微生物的光復(fù)合作用。（參見WHO 制藥用水系統(tǒng) 2007）這些項目是藥典的規(guī)定，可將它們視作GMP的補充；對純化水而言，日常監(jiān)測只測試微生物指標。 36. 大輸液生產(chǎn)過程中，灌裝開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品返回至稀配罐重新灌裝，請問此操作是否允許作返工處理？（TZ312（十三） 答：為什么要飲用水洗？須知，飲用水中雜質(zhì)、微粒是很多的。這樣的話，是否可以通過對設(shè)備的回顧歷史記錄進行設(shè)備再驗證，就不再通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗？(TZ7144)工藝驗證是有先決條件的，即所有設(shè)備按IQ、OQ及PQ方案進行，達到要求后，才能進行工藝驗證，換言之，IQ、OQ及PQ是工藝驗證的先決條件。 答：原輔料留樣重點在原料，不是所有的輔料都要求留樣，如酒精及調(diào)pH的酸堿，均無留樣要求。 答：對常溫倉庫與留樣而言，高溫及高濕度季節(jié)時，對倉庫與留樣室有較大影響，