【正文】 一致，若沒有照規(guī)范做則需被拒收來防止操作中不適當(dāng)?shù)挠猛尽＿@樣的使用不應(yīng)該導(dǎo)致降解或改變API雜質(zhì)的微生物污染。如果混合會影響穩(wěn)定性，則要進(jìn)行最后混合批次的穩(wěn)定性測試。統(tǒng)一的混合操作包括，但不僅僅是：l 小批次之間的混合來加大批次的規(guī)模l 相同中間體或API批次殘渣（如：相對小數(shù)量的分離出來的物料）的混合，來組成單獨的批次混合進(jìn)程要經(jīng)過足夠的控制和記錄，且適當(dāng)?shù)脑?，混合的批次要檢測其與規(guī)范的一致性。 D．中間體和APIs的混合批次()這個文件的目的，混合定義為在相同規(guī)范范圍內(nèi)生產(chǎn)的同類中間體或API物料結(jié)合的進(jìn)程。書面規(guī)程應(yīng)描述內(nèi)部進(jìn)程物料、中間體和APIs的取樣方法，取樣計劃和程序應(yīng)依據(jù)科學(xué)合理的取樣操作。在初期的進(jìn)程步驟中可以適當(dāng)放松一些內(nèi)部進(jìn)程控制，但在后期的步驟中（如分離和純化步驟）要進(jìn)行嚴(yán)格的控制。進(jìn)一步進(jìn)程的中間體應(yīng)該在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存來確保其使用的適當(dāng)。主要儀器單元的進(jìn)程狀況應(yīng)由單獨的儀器單元或適當(dāng)?shù)奈募涗?、計算機控制系統(tǒng)或其他途徑等形式反應(yīng)出來。實際的收率應(yīng)與設(shè)計的生產(chǎn)進(jìn)程步驟的預(yù)期收率進(jìn)行比較。 E．重評估()原料適當(dāng)?shù)脑捯?jīng)過重評估，來決定起在生產(chǎn)中是否適用（如延長貯存或暴露在加熱或潮濕環(huán)境中）VIII．生產(chǎn)和內(nèi)部進(jìn)程控制（8） A．生產(chǎn)操作()中間體和API生產(chǎn)的原料應(yīng)該在不影響其正常用途的適當(dāng)條件下進(jìn)行稱重和測量，稱重和測量的工具要具有一定的精確性。貯存在纖維桶、袋子或盒子中的物料要離開地面保存，適當(dāng)?shù)脑捹A存在便于清潔和檢查的地方。取樣包裝的數(shù)量和取樣尺寸應(yīng)該建立在取樣計劃上，該計劃要把物料、物料多樣性、供應(yīng)商的過去質(zhì)量史和分析所需數(shù)量的重要性列入考慮當(dāng)中。對包裝、標(biāo)簽、批號記錄的肉眼檢查能證明這些物料是否合格。在減少內(nèi)部測試之前的至少三批次要進(jìn)行完全的分析。這個編號應(yīng)該用于記錄每個批次的部署，并應(yīng)建立每個批次的鑒定系統(tǒng)。要防止購入的物料錯誤的卸貨，混入其他堆垛中。重要原料提供來源的改變要根據(jù)13章，改變控制來處理。VII．物料管理（7） A．控制概述（）要有對收據(jù)、證明、隔離、貯存、處理、取樣、檢測和原料的接收和拒收的描述的書面規(guī)程。重要進(jìn)程步驟的批生產(chǎn)和實驗室控制記錄應(yīng)該在APIs批次分發(fā)之前由質(zhì)量部門進(jìn)行復(fù)審和改進(jìn)。批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)和控制記錄）中每一個重要步驟的完整文件應(yīng)包含：l 日期，適當(dāng)?shù)脑?，時間l 使用的主要設(shè)備（如：反應(yīng)器、干燥器、粉碎機等）的說明l 每個批次特定的認(rèn)證，包括重量、尺寸和生產(chǎn)中的原料、中間體或任何再加工物料批號l 重要進(jìn)程參數(shù)真實的結(jié)果記錄l 任何已完成的取樣l 實施和直接管理或檢驗操作中每一重要步驟的人員簽名l 內(nèi)部進(jìn)程和實驗室檢測結(jié)果l 適當(dāng)階段或時期的真實收率l 中間體或API包裝和標(biāo)簽的描述l 如果用于商業(yè)途徑，中間體或API有代表性的標(biāo)簽l 如單獨貯存，其評估、調(diào)查的管理（如適當(dāng)）或與調(diào)查有關(guān)的任何提到的背離。批生產(chǎn)記錄應(yīng)在發(fā)行之前被檢驗，以確保它是一個正確的版本、一個對適當(dāng)?shù)闹饕a(chǎn)品說明的清晰再現(xiàn)。 使用的進(jìn)程參數(shù)的范圍252。主要生產(chǎn)說明應(yīng)包括：l 生產(chǎn)的中間體或API的名稱，適當(dāng)?shù)脑?，文件號l 以名稱或編號有序的列出原料和中間體的完整的清單，以便鑒別特殊的質(zhì)量特征l 所用的每一種原料或中間體的質(zhì)量和含量的精確敘述，包括測量單元。如果某個儀器只特定的生產(chǎn)一種中間體或API，且中間體或API在可追蹤的次序下生產(chǎn)，則不需要單獨的儀器記錄。另外，對于一些特定的其他會影響到質(zhì)量的物料，如進(jìn)程物資、墊圈或其他用在中間體或APIs生產(chǎn)過程中的原料，規(guī)范也是必要的。記錄可以通過電子途徑或其他途徑迅速的從另一個地方方便的找回。對于APIs有重測試日期，則該批次完全分發(fā)以后至少應(yīng)保存三年。所有文件的保障、修訂，延期和撤消都應(yīng)由歷史修訂的保存來控制。應(yīng)當(dāng)對所有計算機控制系統(tǒng)建立確保數(shù)據(jù)的保護(hù)措施。計算機控制系統(tǒng)要根據(jù)程序的改變來進(jìn)行改變，并通過正式的授權(quán)、記錄和測試。對于任何數(shù)據(jù)的變化，之前的輸入，誰改變了數(shù)據(jù)以及何時所做的變化都必須有記錄。適當(dāng)?shù)陌惭b和運作的資格應(yīng)該證明完成委派任務(wù)的計算機硬件和軟件的適宜性。不滿足校驗標(biāo)準(zhǔn)的儀器不能使用。 C．校準(zhǔn)（）控制、稱重、測量、監(jiān)控和測試儀器對于確保中間體或APIs是很重要的，并應(yīng)該根據(jù)書面程序和已建立的日程進(jìn)行校準(zhǔn)。當(dāng)設(shè)備投入到連續(xù)的生產(chǎn)或相同批次的中間體或API的連續(xù)生產(chǎn)中，必須進(jìn)行固定間隔期限的清潔來防止內(nèi)建的和殘留物污染（如降解或有害的微生物）。 B．設(shè)備維護(hù)與清潔（）應(yīng)建立設(shè)備預(yù)防性的維護(hù)時間表和規(guī)程（包含責(zé)任的委派）?？赡艿脑?，應(yīng)使用食品潤滑劑和油。所有的生產(chǎn)儀器都必須在其允許的操作范圍之內(nèi)使用。要以書面形式建立用在清潔廠房和設(shè)施內(nèi)的衛(wèi)生和清潔規(guī)程、途徑、儀器和物料所分配的責(zé)任。 E． 照明（）在所有進(jìn)行設(shè)備清潔、保養(yǎng)和操作的區(qū)域都要提供足夠的照明。當(dāng)生產(chǎn)有感染性的，或有高度藥物活性的，或有毒的物料時（如特定的類固醇或者抗癌的細(xì)胞毒素），專門的生產(chǎn)區(qū)域的用途應(yīng)該專門考慮，除非建立并保持驗證了的無活性或潔凈程序。如果飲用水（可攜帶的）不能保證API的質(zhì)量，并且要求符合化合物和微生物水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)建立起相應(yīng)的物理/化學(xué)性質(zhì)，總的微生物數(shù)量，有害有機體及內(nèi)毒素的規(guī)范。管道要放在避免中間體或API污染的位置。對于APIs暴露在外的環(huán)境應(yīng)給予特別注意。 B．公用設(shè)施（）所有能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的公用設(shè)施（如蒸汽、天然氣、壓縮空氣、供暖設(shè)備、通風(fēng)設(shè)備及空調(diào)設(shè)備）必須有資格認(rèn)證和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控，當(dāng)超過極限時要采取適當(dāng)?shù)拇胧＿@些洗滌和清潔設(shè)備應(yīng)該既與生產(chǎn)區(qū)域分離，又容易拿取。若有的儀器能對自身提供足夠的保護(hù)（如關(guān)閉或包含系統(tǒng)），則這些儀器可以放在室外。IV．廠房和設(shè)備（4） A．設(shè)計和結(jié)構(gòu)（）任何用于中間體和APIs生產(chǎn)的廠房和設(shè)施在選址、設(shè)計和結(jié)構(gòu)上都要便于所從事生產(chǎn)類型的清洗、保養(yǎng)和操作。若有人員有傳染性疾病或在身體表面有損傷則不能從事生產(chǎn)活動，否則會導(dǎo)致APIs質(zhì)量的下降。所有人員應(yīng)該穿著適合于他們各自生產(chǎn)活動的干凈的服裝，并且這些服裝要進(jìn)行適當(dāng)?shù)母淖?。所有從事中間體和APIs生產(chǎn)的人員的責(zé)任必須以書面形式指定。這樣的復(fù)審?fù)ǔ?yīng)該每年管理并存檔一次，并且至少應(yīng)該包含：l 重要的內(nèi)部進(jìn)程和重要API測試結(jié)果的復(fù)審l 所有沒有達(dá)到所建立起的規(guī)范的批次的復(fù)審l 所有重要的背離或不一致的以及相關(guān)測試的復(fù)審l 任何執(zhí)行的進(jìn)程或分析方法的改變的復(fù)審l 穩(wěn)定性監(jiān)控程序結(jié)果的復(fù)審l 所有與質(zhì)量相關(guān)的回復(fù)、投訴和反饋的復(fù)審l 矯正行動的充分性的復(fù)審應(yīng)該對這些復(fù)審的結(jié)果進(jìn)行評估，這些由矯正行動或者任何再驗證所組成的評估應(yīng)該被采納。發(fā)放或拒收生產(chǎn)公司控制以外的中間體的使用2. 建立發(fā)放或拒收原料、中間體、包裝和標(biāo)簽材料的系統(tǒng)3. 在運出分發(fā)的API之前復(fù)審已完成的批產(chǎn)品和實驗室重要進(jìn)程步驟的控制記錄4. 確保重要的背離活動已經(jīng)被調(diào)查和解決5. 改進(jìn)所有規(guī)范和主要產(chǎn)品的說明6. 改進(jìn)所有影響到中間體和APIs質(zhì)量的程序7. 確保實施內(nèi)部審核（自我檢查）8. 改進(jìn)中間體API的合同生產(chǎn)者9. 改進(jìn)會潛在影響中間體和API質(zhì)量的變化10. 復(fù)審和改進(jìn)驗證的草案和報告11. 確定與質(zhì)量相關(guān)的投訴都調(diào)查解決了12. 確保有效的系統(tǒng)用于保持和校準(zhǔn)重要的儀器13. 確保原料得到適當(dāng)?shù)臋z測，并且結(jié)果有所記錄14. 確定有穩(wěn)定的數(shù)據(jù)來支持重測試或終止期限，及對APIs和中間體進(jìn)行適當(dāng)?shù)馁A存15. 進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量復(fù)審（）C. 生產(chǎn)活動的責(zé)任（）生產(chǎn)活動的責(zé)任應(yīng)以書面形式記下，并應(yīng)該包括，但不是必須限制，如下：1. 根據(jù)書面程序進(jìn)行中間體或APIs產(chǎn)品說明的準(zhǔn)備、復(fù)審、改進(jìn)和分發(fā)2. 根據(jù)之前的改進(jìn)說明生產(chǎn)APIs，適當(dāng)?shù)脑捝a(chǎn)中間體3. 復(fù)審所有的產(chǎn)品批記錄和確保這些都已完成并有簽名4. 確保所有的產(chǎn)品背離都已記錄和評估，并且重要的背離都調(diào)查了，結(jié)論有所記錄5. 確保產(chǎn)品設(shè)備干凈，并適當(dāng)話，消毒6. 確保進(jìn)行了必要的校準(zhǔn)，保存了記錄7. 確保預(yù)想和設(shè)備的保存，并保存記錄8. 確保驗證協(xié)議和報告復(fù)審和改進(jìn)了9. 評估關(guān)于產(chǎn)品，進(jìn)程和設(shè)備所提出的改變10. 確保新的，必要時修正過的設(shè)備和儀器合格D. 內(nèi)部審查（自我檢查）（）為了證實APIs的GMP與該原則相符，固定的內(nèi)部審查應(yīng)該根據(jù)改進(jìn)的日程表來實施。B. 質(zhì)量部門的責(zé)任()質(zhì)量部門應(yīng)該對所有與質(zhì)量相關(guān)的活動負(fù)責(zé)。所有與質(zhì)量相關(guān)的活動都必須在其執(zhí)行的時候記錄下來。所有與質(zhì)量相關(guān)的活動必須有定義并且用文件記錄。這份GMP指導(dǎo)不能用于API開始原料引入之前的步驟。然而，我們應(yīng)該注意到實際上一個公司選擇驗證一個進(jìn)程步驟并不是必須的。在合成階段，它指出了API開始原料該在什么時候加入該進(jìn)程中；在其他階段（如：發(fā)酵，提取，純化），這個原理應(yīng)該建立在一件件的具體情況的基礎(chǔ)上。另外，這份指導(dǎo)沒有包括醫(yī)療用氣體，大包裝藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品（如在大包裝中的藥片，膠囊），或者放射性藥物。專門的APIs細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵法生產(chǎn)在XVIII（18）中詳細(xì)描述。當(dāng)一個原料在一個地區(qū)或者國家被歸類于APIs，被生產(chǎn)并用于藥物產(chǎn)品，那么它就必須按照該指導(dǎo)進(jìn)行生產(chǎn)。這些方面的控制是生產(chǎn)者固有的責(zé)任，也由國家法律來約束。它也試圖幫助去保證生產(chǎn)出來的APIs能滿足對它提出的質(zhì)量和純度的標(biāo)準(zhǔn)?；钚运幬锍煞值腝7AGMP指導(dǎo)該指導(dǎo)描述了FDA目前對該問題的規(guī)定。I．簡介（1）A． 目的（）這份文件試圖為在質(zhì)量管理的合適的系統(tǒng)下生產(chǎn)APIs的GMP提供相關(guān)指導(dǎo)。在這個目的的指導(dǎo)下，CGMP與GMP是相同的，這份指導(dǎo)作為一個整體沒有包含從事生產(chǎn)的人員的安全條款，也沒有與環(huán)保相關(guān)的條款。 B． 調(diào)整適應(yīng)性（）在世界這個范圍內(nèi)，原料像APIs一樣根據(jù)法律的分類也有所不同。這份指導(dǎo)包含了APIs通過化學(xué)合成，提取，細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵，天然藥物中的獲得，或者與這些相關(guān)操作的生產(chǎn)。有些細(xì)胞基質(zhì)（哺乳動物，植物，昆蟲或者微生物細(xì)胞，組織或動物來源包括轉(zhuǎn)基因動物）和早期生產(chǎn)步驟包含在GMP中但沒有包含在這份指導(dǎo)中。一個公司應(yīng)該指出和列出API開始生產(chǎn)的點的基本原理。這包括了影響到API的質(zhì)量重要進(jìn)程步驟的驗證。APIs的物理步驟，如成粒，包衣或者粒子尺寸的物理處理（如：制粉，微粉化）應(yīng)該根據(jù)這份指導(dǎo)包含在其中。質(zhì)量管理系統(tǒng)應(yīng)該圍繞著組織結(jié)構(gòu)、進(jìn)程、步驟和來源、以及活動來確保API能滿足質(zhì)量和純度的規(guī)范。發(fā)放中間體和APIs的授權(quán)人員應(yīng)該指定。規(guī)程應(yīng)該不斷調(diào)整的為通報責(zé)任的管理，嚴(yán)重的GMP的不足，產(chǎn)品的缺點及相關(guān)的行動（如：與質(zhì)量相關(guān)的投訴、反饋和調(diào)整行動）而存在。這些責(zé)任應(yīng)以書面形式記下，并應(yīng)該包括，但不是必須限制，如下：1. 發(fā)放或拒收的所有APIs。E. 產(chǎn)品質(zhì)量復(fù)審（）經(jīng)常的APIs產(chǎn)品復(fù)審應(yīng)該把校驗的目標(biāo)和進(jìn)程的一致性統(tǒng)一管理。III．人員（3） A．人員資歷（）必須要有足夠數(shù)量經(jīng)過適當(dāng)教育、訓(xùn)練且/或有一定經(jīng)驗的有資歷的人員對中間體和APIs的生產(chǎn)進(jìn)行指導(dǎo)和管理。 B．人員衛(wèi)生（）所有的人員應(yīng)養(yǎng)成良好的衛(wèi)生和健康習(xí)慣。吸煙、吃東西、喝飲料、咀嚼以及儲存食物都必須在嚴(yán)格的與生產(chǎn)區(qū)域分離開的區(qū)域進(jìn)行。顧問的姓名、地址、資歷以及他們提供的服務(wù)類型都應(yīng)加以記錄保存。廠房和設(shè)備應(yīng)有足夠空間有序的放置儀器、物料，防止混雜和污染。這些設(shè)備都必須裝有冷熱水，適當(dāng)?shù)姆试砘蚯鍧崉?，空氣干燥器或單獨的毛巾。一些實驗區(qū)域，特別是那些用于內(nèi)部進(jìn)程控制的區(qū)域，可以放在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)，提供生產(chǎn)進(jìn)程的操作而不影響實驗室測量的精確性，而實驗室及其操作也不影響中間體或API的生產(chǎn)進(jìn)程。這些系統(tǒng)的設(shè)計和建造必須使污染和交叉污染的風(fēng)險最小，并包括如生產(chǎn)水平的適當(dāng)?shù)目刂瓶諝鈮毫?、微生物（若適當(dāng)）、灰塵、濕度及溫度的設(shè)備。這個可以通過檢測單獨的生產(chǎn)線、文件系統(tǒng)、計算機控制系統(tǒng)或其他途徑來完成。除非其他提及，生產(chǎn)用水必須滿足WHO規(guī)定的飲用水（可攜帶的）質(zhì)量的條款。D． 牽制政策（）專門的生產(chǎn)區(qū)域，包括儀器、空氣處理設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)該應(yīng)用于生產(chǎn)高致敏性的產(chǎn)品，如青霉素或頭孢菌素等。這些劇毒的無藥物活性物料的處理和貯存須與APIs分開。G． 衛(wèi)生與維護(hù)（）生產(chǎn)中間體和APIs所用到的廠房應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋ｐB(yǎng)和維護(hù)，并保持清潔。儀器應(yīng)設(shè)計成與原料、中間體或APIs接觸的表面不會影響中間體和APIs的質(zhì)量超出官方或其他的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。任何從該操作衍生出來的物質(zhì)都要進(jìn)行評估，以確保對物料的用途沒有有害的影響。應(yīng)保存一份對儀器和重要裝置（如使用儀器和公用設(shè)施系統(tǒng)）所繪的草圖。這些程序應(yīng)包括：l 儀器清潔責(zé)任的委派l 清潔日程，適當(dāng)?shù)脑挵ㄐl(wèi)生日程l 對清潔方法和用具，包括用于儀器清潔的清潔稀釋液，進(jìn)行完整的描述l 適當(dāng)?shù)脑挘瑢x器的每一部分的分解和重新安裝的說明，來確保清潔的進(jìn)行l(wèi) 對之前批次鑒定的移除說明l 對在使用前防止清潔儀器被污染的保護(hù)說明l 可行的話，對儀器使用前進(jìn)行立即的潔凈檢查l 適當(dāng)?shù)脑挘⑦M(jìn)程完成與儀器清潔之間最大時間限度的規(guī)定設(shè)備和器具須進(jìn)行清潔、貯存，適當(dāng)?shù)脑?，衛(wèi)生或消毒，來防止污染或原料殘留物改變中間體或API的質(zhì)量，而不符合官方或其他建立的規(guī)定。儀器須用適當(dāng)?shù)耐緩竭M(jìn)行其容量和潔凈狀況的認(rèn)證。重要儀器的現(xiàn)行校準(zhǔn)狀況應(yīng)被了解和證明。深度和廣度的驗證依靠計算機應(yīng)用的多樣性、復(fù)雜性和重要性。計算機控制系統(tǒng)能有效的防止不合法的進(jìn)入和對數(shù)據(jù)的改變，它也能控制防止數(shù)據(jù)的冗長（如關(guān)閉的系統(tǒng)和沒抓取的數(shù)據(jù)）。與計算機控制系統(tǒng)有關(guān)的會影響中間體或APIs質(zhì)量或記錄可靠性或測試結(jié)果的事件都應(yīng)進(jìn)行記錄和檢測。如果系統(tǒng)的癱瘓會導(dǎo)致記錄永遠(yuǎn)的丟失，則應(yīng)對系統(tǒng)進(jìn)行備份。這樣的文件可以是書面形式也可以是電子形式。所有生產(chǎn)、控制、分發(fā)記