化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析-全文預(yù)覽
【正文】 儀器校正和檢定 數(shù)據(jù)表 解析 溶 劑 λmax ε 值 基團(tuán)和吸收帶 溶 劑 λmax nm Abs 水 210,00 三乙胺 (1HNMR) ① 基本原理： 利用原子核的核自旋現(xiàn)象，通過一定振動頻率的電磁波照射時(shí)，原子核吸收電磁波從低能態(tài)向高能態(tài)躍遷，即核磁共振。 ? 表 1 樣品（ 020708）與對照品（ DJS）的元素分析數(shù)據(jù) ? C H N 樣品（ 020708） (%) 對照品（ DJS） (%) 理論計(jì)算值 (%) (四 )各項(xiàng)波譜和測試的技術(shù)要求 1. 紅外吸收光譜 (IR) ① 基本原理： 分子中化學(xué)鍵振動能級的躍遷。 列表 比較實(shí)測值與理論值 （ 一般要求誤差不超過 ％ ） ， 初步判定供試品與目標(biāo)化合物的分子組成是否一致 。 ② 技術(shù)要求： a. 應(yīng)詳細(xì)說明使用儀器 、 測定方法及條件 。 O , 3 7 . 2 8申報(bào)資料的格式和內(nèi)容 ? 一 . 新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式及分子量 ? 二 . 供確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)用供試品的純度及檢查純度的方法 ? 三 . 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 ? 理化常數(shù) ? 元素分析 ? 四 . 各項(xiàng)波譜和測試的技術(shù)要求 ? 紫外吸收光譜 ? 紅外吸收光譜 ? 核磁共振氫譜 ? 核磁共振碳譜 ? 質(zhì)譜 ? 差熱分析 ? X射線衍射譜 ? 綜合解析 ? 五 . 參考文獻(xiàn) 一 . 新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式及分子量 ? 二 . 供確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)用供試品的純度及檢查純度的方法 三 . 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 2 元素分析 ① 主要應(yīng)用： 確定元素組成、分子式 。 如涉及構(gòu)型確證 ， 若母核手性中心構(gòu)型沒有改變時(shí) ，重點(diǎn)在于側(cè)鏈和取代基中新引入手性中心的構(gòu)型確定 。 7. 金屬鹽類和絡(luò)合物 除通常要求的各項(xiàng)測試外 ， 還應(yīng)提供確證分子中金屬元素的種類 、 存在形式和含量的有關(guān)圖譜和分析數(shù)據(jù) 。 可使用經(jīng)典的提取方法或其它分離技術(shù) ， 如制備色譜（ TLC， HPLC） ， 分離得到主要藥效成分單體 ， 按單體項(xiàng)目要求進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)確證 。 b. 重點(diǎn)關(guān)注難溶性固體口服制劑晶型的研究； 3. 合成多肽類藥物 氨基酸分析 （證明多肽的組成是否正確） ； 質(zhì)譜測定（ 提供相對分子質(zhì)量及序列的信息）； 序列分析以及肽圖測繪等； 紫外： 對具有生色團(tuán)結(jié)構(gòu)的小肽有一定的測試意義； 紅外： 適用于小肽（含三個(gè)氨基酸的肽）、擬肽等； 核磁共振： 可對小肽的結(jié)構(gòu)提供部分信息； 其他方法： HPLC、比旋度測定等。 多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化， 主要對熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響 。 “手性藥物申報(bào)資料及審評要點(diǎn) ” (藥審中心 ) ① 應(yīng)注意確證產(chǎn)品的立體構(gòu)型 。 b. 有詳細(xì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物： 可對結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容 、 方法提供線索 ， 并為解析提供參考 ， 但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù) ， 仍需要進(jìn)行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析 。 據(jù) 。 有對照品的應(yīng)將測試品和對照品同一波譜的數(shù)據(jù)在一個(gè)表中對比列出 。一般來說，對照品純度應(yīng)不低于精制品純度，以保證對照品對藥物結(jié)構(gòu)確證的支持力度。 b. 純度要求 大于 %，雜質(zhì)含量應(yīng)小于 %； 對于手性藥物，應(yīng)增加對對映體、非對映體純度要求，一般 不低于%。研究內(nèi)容設(shè)置的全面性 ,所有的結(jié)構(gòu)特征是否已被確證 。 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的研究 : 藥物分子通過氫鍵等和水、有機(jī)溶劑結(jié)合形成水合物 /溶劑化物 ,含有不同數(shù)量結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的化合物可能具有不同的物理性質(zhì) ,進(jìn)而可能影響藥物的生物利用度 ,因此對于原料藥應(yīng)明確其所含的結(jié)晶水 /溶劑的情況。對于創(chuàng)新藥也應(yīng)注意積累相關(guān)研究資料觀察有無多晶型現(xiàn)象 。對于多晶型藥物 ,因晶格結(jié)構(gòu)不同 ,某些理化性質(zhì) (如熔點(diǎn) 、 溶解度 、 穩(wěn)定性 )可能不同 。 光學(xué)異構(gòu)：由于分子的不對稱性引起， 常用 D L或 RS表示。 構(gòu) 型： 幾何構(gòu)型 : 雙鍵、環(huán)狀化合物，常用順－反（ cis－ trans）或 Z－ E表示 例：西尼地平 （ 177。 ④ 晶型： 分子 （ 或原子 ） 在晶體中的排列方式 。 ① 化學(xué)方法：理化分析 、 元素分析 、 化學(xué)關(guān)聯(lián)等 ② 物理方法：波譜方法 、 衍射技術(shù) a. 射頻波 、 微波與物質(zhì)的相互作用：核磁共振 、 電子順磁共振等 (ESP根據(jù)譜圖中吸收峰的位置 、 譜線的積分強(qiáng)度 、 譜線的寬度及超精細(xì)結(jié)構(gòu)等信息可以鑒定自由基和過濾金屬離子等順磁粒子的結(jié)構(gòu)狀態(tài) ， 檢測它們的濃度 （ 可檢測到 1014摩 /升 ） 。化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析 ? ? 王玉成 ? 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 目錄 o (一 ) 結(jié)構(gòu)確證研究的一般原則和要求 o (二 ) 對不同類別藥品結(jié)構(gòu)確證的要求 o (三 ) 對特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品結(jié)構(gòu)確證的要求 o (四 ) 各項(xiàng)波譜和測試的技術(shù)要求 (案例 ) 1. 結(jié)構(gòu)確證研究的主要對象 2. 結(jié)構(gòu)確證研究的基本方法 3. 結(jié)構(gòu)確證研究的主要內(nèi)容 4. 結(jié)構(gòu)確證研究的一般要求 (一 ) 結(jié)構(gòu)確證研究的一般原則 和要求 1. 結(jié)構(gòu)確證研究的主要對象 經(jīng)化學(xué)全合成或半合成、微
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