化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析(存儲版)
【正文】 分子中化學(xué)鍵振動能級的躍遷。 c. 對分子中全部 H原子均要有明確的解析和歸屬 。 ④ 資料撰寫格式 儀器 溶劑 給出碳原子編號的分子結(jié)構(gòu)式 數(shù)據(jù)表 (如有對照品或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以對比列入表中 ) 解析 碳原子序號 化學(xué)位移 碳原子類型 5. 其他核磁共振譜 DEPT譜 :可區(qū)分碳原子的類型 。 碳譜注意點： ? 1. 碳信號數(shù)目比實際的少，原因可能為信號重疊，或有些季碳信號弱，或隱藏在溶劑信號內(nèi)； ? 2. 碳信號數(shù)目比實際的多，原因可能是某些化合物存在構(gòu)象異構(gòu)。 ④ 資料撰寫格式 儀器 測試條件 數(shù)據(jù)表 裂解圖 解析 M/ Z 相對豐度 碎片離子 7. 熱分析 ① 基本原理： 采用程序控溫下 ， 精確記錄待測物質(zhì)理化性質(zhì)與溫度的關(guān)系 ， 研究其受熱過程中晶型轉(zhuǎn)變 、 熔融 、 升華等物理變化和脫水 、 熱分解 、 氧化 、 還原等化學(xué)變化 。 ④ 資料撰寫格式 儀器 測試條件 測試結(jié)果和討論 －射線衍射 粉末 X射線衍射 主要應(yīng)用 : a. 固體狀態(tài)下單一化合物的鑒別 b. 晶型確定 c. 晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷等 單晶 X－射線衍射 ① 主要應(yīng)用 : a. 化合物的骨架結(jié)構(gòu)信息 b. 化合物的相對或絕對構(gòu)型 c. 構(gòu)象及差向異構(gòu) d. 鹽鍵及配位鍵 f. 結(jié)晶水 /溶劑 ② 資料撰寫格式 儀器 測試條件 結(jié)構(gòu)解析 晶體學(xué)參數(shù) 結(jié)構(gòu)測定方法 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖 結(jié)論 9. 綜合解析 在結(jié)構(gòu)確證申報資料中存在的問題主要體現(xiàn)在解析不充分 ,未對各項研究提供的數(shù)據(jù)和信息進(jìn)行有機(jī)、深入、合理地綜合分析 ,僅是機(jī)械式地羅列測試數(shù)據(jù)和圖譜 ,沒有綜合解析過程 ,割裂了各種測試數(shù)據(jù)的聯(lián)系 ,以致未達(dá)到對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確認(rèn)識的目的 ,特別是在藥物結(jié)構(gòu)中的某些信息需多種方法相互結(jié)合才能作出準(zhǔn)確判斷或多種方法相互結(jié)合方可進(jìn)一步深入了解藥物結(jié)構(gòu)信息的情況下 ,該現(xiàn)象表現(xiàn)得尤為明顯。 氣體一般為氮氣 ， 流速為 40ml/min。 b. 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表 ， 并對重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進(jìn)行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 19F、 31P等 :可提供相應(yīng)元素的種類及數(shù)目、在分子中所處的化學(xué)環(huán)境等信息 。 c. 對分子中全部 C原子均要有明確的解析和歸屬 。 ③ 技術(shù)要求 a. 應(yīng)使用 200MHz以上高分辨 NMR儀 。 ? 儀器型號與測定條件 ? 儀器： CarloErba 1106元素分析儀 (意大利 ) ? 測定條件： 1050℃ 催化燃燒 載氣： N2 ? 氧瓶法測定 ? 測定結(jié)果與解析 ? 測定結(jié)果：樣品測定結(jié)果與對照品測定結(jié)果見附表 1。 可以反映結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑、成鹽化合物的酸根和堿基等。 8. 半合成化合物 分子母核的結(jié)構(gòu)為已知并可以確證其原分子母核結(jié)構(gòu)在合成過程中未發(fā)生改變的 ， 可適當(dāng)簡化對母核部分結(jié)構(gòu)的確證工作 。 4. 多糖類藥物 多糖結(jié)構(gòu)的描述包括 : ? ① 多糖的分子量范圍； ? ②多糖的單糖組分； ? ③單糖的連接點類型； ? ④單糖和糖苷鍵的構(gòu)型； ? ⑤重復(fù)單位 。 ② 比旋度是必須的檢測項目之一 ， 已知的起始原料的構(gòu)型和化學(xué)合成方法的立體選擇性也可作為依據(jù)之一 。 如有參考文獻(xiàn)資料，可提供作參考。 圖譜及圖譜上的標(biāo)記 、 數(shù)據(jù)應(yīng)清晰 ， 并有完整的檢測日期 、 各項參數(shù) 、 測試條件 、 儀器型號及樣品編號等記錄 。 研發(fā)者在進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究時 ,測試項目的選擇要依據(jù)化合物結(jié)構(gòu)特點、需要解決的結(jié)構(gòu)問題、各種方法所能解決的結(jié)構(gòu)問題等綜合考慮。 有對照品 : 對比自制藥物與已上市藥物的熔點 、 紅外光譜圖 、 粉末 X－射線衍射圖譜等 。 2. 決定蛋白質(zhì)2級與 3級構(gòu)造。 b. 常規(guī)方法 ， 如元素分析 （ 或高分辨質(zhì)譜 ） 、 UV、 IR、 NMR（ 包括二維譜 ） 、 MS等組合 。 ? 按分子量： 小分子化合物 、 大分子化合物 。 ) b. 紅外 、 可見 、 紫外光與物質(zhì)的相互作用：紅外光譜 、 紫外光譜 、 拉曼光譜等 c. X－射線與物質(zhì)的相互作用： X－射線衍射等 d. 電子與物質(zhì)的相互作用：質(zhì)譜 、 電鏡等 e. 其他：熱分析 、 原子吸收 、 原子發(fā)射等 ① 骨架（平面）結(jié)構(gòu)： 分子中各原子之間的連接順序和方式 。 ） 3（ 2甲氧基乙基） 5[3苯基 2（ E） 丙烯基 ]2,6二甲基 4（ 3硝基苯基） 1,4二氫 3,5吡啶二甲酸酯 例：拉米夫定 (2R順式 )4氨基 1(2羥甲基 1， 3氧硫雜環(huán)戊 5基 )1H嘧啶 2酮 NNON H2OSH O幾何構(gòu)型的研究 ： 理化性質(zhì)差別明顯 a. 理化常數(shù)，例如熔點等 。而且在不同條件下 ,同一化合物的各晶型之間可能會發(fā)生相互轉(zhuǎn)化 。 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的研究 : 、水分檢查 X射線衍射 創(chuàng)新藥： 在干燥失重 、 水分測定研究的基礎(chǔ)上 ， 通過熱分析 、 元素分析等確證樣品分子中結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的數(shù)量 。 對照品 : a. 合法來源證明 購得的標(biāo)準(zhǔn)
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