化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析(存儲版)
【正文】 分子中化學鍵振動能級的躍遷。 c. 對分子中全部 H原子均要有明確的解析和歸屬 。 ④ 資料撰寫格式 儀器 溶劑 給出碳原子編號的分子結構式 數(shù)據(jù)表 (如有對照品或文獻數(shù)據(jù)可以對比列入表中 ) 解析 碳原子序號 化學位移 碳原子類型 5. 其他核磁共振譜 DEPT譜 :可區(qū)分碳原子的類型 。 碳譜注意點： ? 1. 碳信號數(shù)目比實際的少，原因可能為信號重疊，或有些季碳信號弱，或隱藏在溶劑信號內； ? 2. 碳信號數(shù)目比實際的多，原因可能是某些化合物存在構象異構。 ④ 資料撰寫格式 儀器 測試條件 數(shù)據(jù)表 裂解圖 解析 M/ Z 相對豐度 碎片離子 7. 熱分析 ① 基本原理： 采用程序控溫下 ， 精確記錄待測物質理化性質與溫度的關系 ， 研究其受熱過程中晶型轉變 、 熔融 、 升華等物理變化和脫水 、 熱分解 、 氧化 、 還原等化學變化 。 ④ 資料撰寫格式 儀器 測試條件 測試結果和討論 －射線衍射 粉末 X射線衍射 主要應用 : a. 固體狀態(tài)下單一化合物的鑒別 b. 晶型確定 c. 晶態(tài)與非晶態(tài)物質的判斷等 單晶 X－射線衍射 ① 主要應用 : a. 化合物的骨架結構信息 b. 化合物的相對或絕對構型 c. 構象及差向異構 d. 鹽鍵及配位鍵 f. 結晶水 /溶劑 ② 資料撰寫格式 儀器 測試條件 結構解析 晶體學參數(shù) 結構測定方法 結構數(shù)據(jù) 結構圖 結論 9. 綜合解析 在結構確證申報資料中存在的問題主要體現(xiàn)在解析不充分 ,未對各項研究提供的數(shù)據(jù)和信息進行有機、深入、合理地綜合分析 ,僅是機械式地羅列測試數(shù)據(jù)和圖譜 ,沒有綜合解析過程 ,割裂了各種測試數(shù)據(jù)的聯(lián)系 ,以致未達到對藥物結構進行準確認識的目的 ,特別是在藥物結構中的某些信息需多種方法相互結合才能作出準確判斷或多種方法相互結合方可進一步深入了解藥物結構信息的情況下 ,該現(xiàn)象表現(xiàn)得尤為明顯。 氣體一般為氮氣 ， 流速為 40ml/min。 b. 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表 ， 并對重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 19F、 31P等 :可提供相應元素的種類及數(shù)目、在分子中所處的化學環(huán)境等信息 。 c. 對分子中全部 C原子均要有明確的解析和歸屬 。 ③ 技術要求 a. 應使用 200MHz以上高分辨 NMR儀 。 ? 儀器型號與測定條件 ? 儀器： CarloErba 1106元素分析儀 (意大利 ) ? 測定條件： 1050℃ 催化燃燒 載氣： N2 ? 氧瓶法測定 ? 測定結果與解析 ? 測定結果：樣品測定結果與對照品測定結果見附表 1。 可以反映結晶水 /結晶溶劑、成鹽化合物的酸根和堿基等。 8. 半合成化合物 分子母核的結構為已知并可以確證其原分子母核結構在合成過程中未發(fā)生改變的 ， 可適當簡化對母核部分結構的確證工作 。 4. 多糖類藥物 多糖結構的描述包括 : ? ① 多糖的分子量范圍； ? ②多糖的單糖組分； ? ③單糖的連接點類型； ? ④單糖和糖苷鍵的構型； ? ⑤重復單位 。 ② 比旋度是必須的檢測項目之一 ， 已知的起始原料的構型和化學合成方法的立體選擇性也可作為依據(jù)之一 。 如有參考文獻資料，可提供作參考。 圖譜及圖譜上的標記 、 數(shù)據(jù)應清晰 ， 并有完整的檢測日期 、 各項參數(shù) 、 測試條件 、 儀器型號及樣品編號等記錄 。 研發(fā)者在進行結構確證研究時 ,測試項目的選擇要依據(jù)化合物結構特點、需要解決的結構問題、各種方法所能解決的結構問題等綜合考慮。 有對照品 : 對比自制藥物與已上市藥物的熔點 、 紅外光譜圖 、 粉末 X－射線衍射圖譜等 。 2. 決定蛋白質2級與 3級構造。 b. 常規(guī)方法 ， 如元素分析 （ 或高分辨質譜 ） 、 UV、 IR、 NMR（ 包括二維譜 ） 、 MS等組合 。 ? 按分子量： 小分子化合物 、 大分子化合物 。 ) b. 紅外 、 可見 、 紫外光與物質的相互作用：紅外光譜 、 紫外光譜 、 拉曼光譜等 c. X－射線與物質的相互作用： X－射線衍射等 d. 電子與物質的相互作用：質譜 、 電鏡等 e. 其他：熱分析 、 原子吸收 、 原子發(fā)射等 ① 骨架（平面）結構： 分子中各原子之間的連接順序和方式 。 ） 3（ 2甲氧基乙基） 5[3苯基 2（ E） 丙烯基 ]2,6二甲基 4（ 3硝基苯基） 1,4二氫 3,5吡啶二甲酸酯 例：拉米夫定 (2R順式 )4氨基 1(2羥甲基 1， 3氧硫雜環(huán)戊 5基 )1H嘧啶 2酮 NNON H2OSH O幾何構型的研究 ： 理化性質差別明顯 a. 理化常數(shù)，例如熔點等 。而且在不同條件下 ,同一化合物的各晶型之間可能會發(fā)生相互轉化 。 結晶水 /結晶溶劑的研究 : 、水分檢查 X射線衍射 創(chuàng)新藥： 在干燥失重 、 水分測定研究的基礎上 ， 通過熱分析 、 元素分析等確證樣品分子中結晶水 /結晶溶劑的數(shù)量 。 對照品 : a. 合法來源證明 購得的標準
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