【正文】 ， 但其中存在混晶 ， 主要為 A晶型 。 幻燈片 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 已上市產品標準或文獻明確某種晶型 、 仿制時 晶型應保持一致 ， 同時研究其控制方法 ， 訂入 質量標準中 。 提高藥物的生物利用度 ， 增強治療效果 。 幻燈片 據(jù) ICH指導原則又基于國情： ⑴ 對于苯 、 四氯化碳 、 — 二氯乙烷 、 — 二氯 乙烯 、 5種一類溶劑應避免使用 ， 若在申報生產時仍無法避免 ， 則用可靠的測定方 法訂入質標中進行控制 。 有關物質檢查方法學研究 專屬性研究中存在問題： 幻燈片 (續(xù) ) 有關物質方法學研究 靈敏度測定中常見的問題：方 法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類藥物異構體檢查中 ， 最小檢出限 %折算成定量限 %， 而規(guī)定的異構 體限度為 %。 幻燈片 檢查項中主要關鍵問題之一 有關物質檢查（包括異構體檢查） 檢測限 （ 靈敏度 ） 測定：一般為相當峰高三倍于基 線噪音時注入的供試品量 雜 質 測 定 方 法 : ⑴ 雜質對照品法 （ 外標法 ） ⑵ 加校正因子自身對照法 ⑶ 不加校正因子自身對照法 ⑷ 歸一化法 幻燈片 （續(xù)） 有關物質檢查方法學研究 專屬性研究中存在問題： 破壞條件太劇烈 ， 主藥峰太低 ， 提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好 ， 甚至主峰消失 ， 失去破壞性試驗意義 。 抗生素類或供注射用原料藥 ， 檢查異常毒性 ， 熱 源降壓物質 ， 無菌等等 。 UV法：若專屬性較差時 ， 可采用二個特定波 長的吸收比值提高專屬性 如： Vb2在 26 37 444nm有吸收 A375nm/A267nm= A444nm/A267nm= 幻燈片 （續(xù)） 原料藥質標中檢查項 （ 基于有效性、安全性、純度三方面設置） 無機雜質：鹵化物 、 無機鹽 、 重金屬 、 砷鹽 ， 熾灼殘渣 （ 藥典規(guī)定方法 /限度 ） 有機雜質 （ 有關物質 ） ：起始原料 、 中間體 、 降 解物 、 異構體 、 聚合物 ， 副反應產物等 （ 通常采 用色譜法進行半定量或定量 ） 殘留溶劑：按 1CH分類規(guī)定 異構體：立體異構體 ， 光學異構體 無效晶型：多晶型物質可用溶點 ， 紅外吸收光 譜 ， X射線粉末衍射 ， 熱分析等方法控制 。 或制備衍生物 ， 采用衍生物的特征 。 二 、 組份 （ 一 ） 少組份 1． 有效組份分離 、 提純 、 確證 結構 （ 參照單體 ） 2． 有效組份之間的比例 （ 二 ） 多組份 1． 組份中主要藥效成份分離 、 提純 、 結構的確認 （ 參照單體 ） 2． 其它組份化學類型的確定 3． 影響毒性主要組份的確定 （ 三 ） 有效部位 1． 主要化學類型 2． 其它化學類型組份比例的確定 （四）文獻資料 插入 2（續(xù) 9） 三 、 試驗負責者 、 參加者 試驗日期 原始資料保存處 聯(lián)系人 電話 網(wǎng)址 試驗單位蓋章 插入 2（續(xù) 10） No10和 No11質量研究工作和質量標準建立 按現(xiàn)行版中國藥典質量標準格式規(guī)范進行 主要研究項目： ⑴ 性狀 ⑵ 鑒別 ⑶ 檢查 ⑷ 含量測定 幻燈片 9 原料藥質量標準項目 藥品名 含量測定 有機藥物結構式 類別 分子式分子量 劑量 來源 1 注意事項 性狀 1 貯存 鑒別 1 制劑 檢查 1 檢驗用對照品 幻燈片 制劑質量標準 項目 藥品名 （ 加酸 、 堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定 或規(guī)格項的表示而定 ） 來源與含量限度 處方 以 1000計 制法 性狀 鑒別 檢查 含量測定 類別 規(guī)格 1 貯存 1 檢驗用對照品 幻燈片 性狀：藥物特性和質量的表征 外觀：色澤 、 嗅 、 味 、 結晶形狀 ， 一般穩(wěn)定性情況 溶解度：采用藥典凡例中分等級方式 ,溶劑可采用 極性不同與工藝相關的 (尤其精制溶劑 ). 物理常數(shù)：熔 點：范圍 34℃ ， 熔矩＜ 2℃ 比旋度：光學活性化合物的固有特性及 純度 。HNMR 180。 ⑷ 結構確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象 ， 缺乏分析 。 ⑶ 清楚確證分子結構 （ 和構型 ） 不存在任何的疑 問 。 供試品與對照品應在同一儀器和相同條件下測定 。 幻燈片 單晶 X射線衍射 （ SXRD） 測試儀器：單晶 X射線四園衍射儀 （ 國際通用 ） 單晶 X射線面探儀 （ 國際通用 ） 測定波長： CuKa （ 絕對構型測定必用 ） MoKa 衍射的 Q角范圍：不低于 57176。 核磁共振譜（ NMR）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 質譜 （ MS） 分析要求 盡量獲得分子離子峰 ， 當 EI法未出現(xiàn)分子離子峰 時 ， 可試用其他電離流 ， 如 CI、 FAB、 FD、 ESI、 LD等 。 除 ?譜和 13C譜外 ， 如分子中含 F、 P等應提 供相應的 19F、 31P譜 ， 如分子中含活潑氫 ， 應提供氘交換的 ?譜 。 ⑵ 必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 ⑶ 注意合成過程中特定基團的變化 （ 如酯化 、 成鹽等 ） 說明相對應的特征譜帶的改變 。 列出計算理論值所依據(jù)的分子式 （ 包括結晶水或結晶溶劑 ） 不含結晶水樣品可用高分辨質譜代替元素 分析 。 制劑工藝不合理 。 （ 實例分析存在的問題 ） 。 幻燈片 在 原料藥申報資料中存在的問題 缺少中間體的質控方法及指標 ， 亦無文 獻參考數(shù)據(jù) ， 尤其是分子結構中 ， 有多個 手性碳的立體異構體 。 國內外未使用過輔料 ， 按新輔料與制劑同時申報 。 幻燈片 詳細的處方篩選 主藥與輔料的相互作用研究； 包裝材料對主藥和輔料的影響； 篩選方法的建立 ⑴ 優(yōu)選法 ⑵ 拉丁方設計法 ⑶ 平行比較法 選擇輔料的作用 ， 選定輔料的依據(jù) ， 數(shù)量確定 。 注意：有無改進 ， 如有改進 ， 詳述如何改進 ，改進依據(jù) 。 幻燈片 原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料 。 改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給 藥途徑的 制劑 。 國家食品藥品監(jiān)督局藥品審評中心 原副主任、研究員 孔英梅 化學藥品藥學研究的技術要求及常見問題分析和申報資料的編寫 未在國內外上市銷售的藥品。 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者 金屬元素） ,但不改變其藥理作用的原料藥及其 制劑 。 進口原料藥： 《 進口藥品注冊證 》 或者 《 醫(yī)藥產品注冊證 》 ； 口岸藥品檢驗所檢驗報告書； 藥品標準等 。 幻燈片 3 工藝路線有依據(jù) 創(chuàng)制的：說明設計的依據(jù)和原理； 仿制的：提供幾種不同的文獻路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點； 說明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由 。 幻燈片 4 制劑處方依據(jù) 臨床需要 ⑴ 急癥用藥 :硝酸甘油口含片 ⑵ 長期用藥 :糖尿病患者服用控釋片 ⑶ 老年用藥 ⑷ 兒童用藥 原料藥本身的理化特點，穩(wěn)定性情況。 食品添加劑：提供依據(jù) ， 質量標準 。 自檢和省級藥檢所復核后可用于臨床研究。 三廢處理簡單 。 缺少所研制劑型特點評價 。 幻燈片 7 元素分析要求 詳細說明使用儀器 、 測試方法及條件 （ 尤其測試樣品的預處理方法條件 ） 除氧外 ， 其余各元素均應測定 （ 除 C、 H、 N外 ， 其他元素測定采用的方法和 條件 ） 同一樣品測定兩次 ， 實驗數(shù)據(jù)同時列出 ， 不可取平均值 。 ⑵ 有幾何構型和立體構象信息盡量解析 。 幻燈片 制圖要求： ⑴ 錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強吸收度不得高于 。 紫外 — 可見吸收光譜（ UVVIS）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 核磁共振譜 （ NMR） 分析要求 儀器要求： 200MH2以上高分辨率 NMR儀； 儀器型號：規(guī)格 、 溶劑 、 內標等測試條件 清楚并說明 。 結構式中每一個 C、 H均應標明序號 。 高分辨質譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù) 。 幻燈片 熱重分析（ TG） 儀器型號 ， 參數(shù)設定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 溫度范圍 ） 固體樣品應作熱重分析 ， 以確證是否含結晶水 ， 吸附水和結晶溶劑等 。 ⑵ 各種方法的總和和綜合解決有關分子結構 （ 和 構型 ） 的全部問題 。 ⑶ 測試結果無對照品對照 ， 亦無文獻依據(jù) ,自圓其 說 ， 亦無說清楚 。 （ 實例分析存在的問題 ） 幻燈片 8 插入 2 申報資料 9 確認化學結構或者組分的試驗資料及 文獻資料（編寫） 一 、 單體： （ 一 ） 化學結構式 、 分子式 、 分子量 供確證化學結構用樣品的來源 、 純度 及其檢查純度的方法 （ 附圖 ） 供確證化學結構用對照品的來源、純 度及其檢查純度的方法（附圖） （ 二 ） 確證化學結構的方法