中藥藥動2(文件)
【正文】 效學評價應是離體系統(tǒng)和機體整體藥效的結合；按指 紋圖譜進行質量控制后在藥效學上能得到良好的重復，并在此 基礎上，探討藥物吸收入血液后相應指紋圖譜峰的變化，并以 此為目標，進行藥動學研究。 研究方法 ? 血藥濃度法 ? 尿藥速率法 ? 藥理效應法 －－ 無合適定量分析方法，無法采用血藥濃度或尿藥 速率法，可用藥理作用作為中藥制劑生物利用度研究的指標 具體方法 ： （ 1）測定劑量－效應曲線；（ 2）測定時間－效應曲線；（ 3）由劑量－效應曲線將藥理效應轉換成藥物量，繪制藥量－時間曲線，比較試驗制劑和參比制劑的曲線，估算生物利用度 （二）生物利用度研究方法與實驗設計 （二）生物利用度研究方法與實驗設計 實驗設計 ? 受試者選擇條件：年齡、性別、體重、健康檢查等 ? 標準參比制劑－－藥品安全性與有效性已被證明合格者 ? 給藥劑量的確定（包括標準參比制劑與被試制劑） ? 生 物樣品中藥物濃度的定量分析方法的建立－－要進行特異性、 靈敏度、精密度、準確度、標準曲線、穩(wěn)定性等考察 實驗設計 ? 試驗方案設計 ：通常采用 雙周期交叉試驗設計 ，將受試者分成兩 組，一組先用試驗制劑，后用參比制劑，另一組相反；兩個試驗 周期之間時間間隔為 洗凈期 ，應大于藥物的 7～ 10個半衰期 ? 試驗數(shù)據(jù)的處理 －－ Cmax和 tmax可用試驗數(shù)據(jù)直接表示， AUC由 梯形面積法直接計算 ? 生物利用度計算 ? 多劑量試驗 －－當藥物吸收速率不影響療效，單劑量給藥后藥物 或其代謝產物濃度很低，不能用相應分析方法測定，可用多劑量 給藥，使藥物達到穩(wěn)態(tài)后用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物利用度。 ? 附子、川烏、四逆湯的 LD50、給藥劑量、 LD50(t)及首次 給藥后其體存量的變化 ? 將首次給藥后間隔時間對體存量或體存量對數(shù)作圖，得 藥物體存量隨時間延長而衰減得藥－時曲線 ? 藥動學參數(shù)計算結果，附子、川烏的表觀半衰期較長，有一定蓄積 性，使用時應注意掌握劑量及用藥間隔 /四逆湯表觀半衰期較附子 短，能否解釋為附子加干姜、甘草后不易中毒，尚需進一步研究 ?生物效應法研究小結： （ 1） 以 藥理效應法 進行中藥藥動學研究，理論上是可行的，測得的參數(shù)稱為“表觀動力學參數(shù)”； （ 2） 藥物蓄積法 具有非特異、通用的性質，能使動物急性致死的藥物一般可用此法估計其藥動學參數(shù)； （ 3） 藥物蓄積法 對含毒性藥物的中藥（復方）有較好的適應性； （ 4） 藥理效應法與毒性法結合 ，可估算出安全有效的治療窗帶，并可了解藥物的有效成分和毒性成分是否一致； （ 5） 同一方劑不同的藥理效應具有不同的作用物質基礎，同一方劑其藥理效應指標不同，所得相應表觀動力學參數(shù)也不同； （ 6） 以某一藥效作用求得的藥動學參數(shù)，不一定能代表或完全代表該藥（中藥制劑）藥物動力學的特點。 （二）生物利用度研究方法與實驗設計 ?血藥濃度法研究雙黃連制劑 的生物利用度 ?雙黃連中的雙花、黃芩的主要有 效成分綠原酸和黃芩苷均有紫外 吸收（ 324nm和 276nm），作 為測定指標 ?采用靜脈滴注、栓劑、微型灌腸 劑（給藥劑量相同） ?血樣處理與測定 ?血清濃度測定結果（略） 舉例 計算藥物濃度－曲線下面積（ AUC）、峰值（ Cp）和達峰時（ tp） ?計算絕對生物利用度（ EBA絕對 ）和相對生物利 用度（ EBA相對 ） 結果顯示： ? 雙黃連栓劑釋放、吸收較慢，但吸收量較大，可 作為白天滴注用藥的追加劑量使用，并可在白天 用藥后給予，以保證夜間病人的血藥濃度在一定 水平上 ? 微型灌腸劑吸收慢，吸收量小，主要由于藥物濃 度過大，劑型粘稠，使藥物在腸內釋放困難 中藥藥物動力學研究 ?血藥濃度法（有效單體與復方） ?生物效應法（藥理效應法與藥物蓄積法） 舉例 毛冬青甲素藥動學研究 ?毛冬青甲素為中藥毛冬青提取經琥珀酰化得到的 五環(huán)三萜類化合物 ?單劑量靜脈注射或口服 ?HPLCUV測定血藥濃度 ?符合二房室模型 ?口服毛冬青甲素血藥濃度－時間曲線 ?靜脈注射毛冬青甲素血藥濃度－時間曲線 ? 毛冬青甲素膠囊生物利用度低，這與毛冬青甲素水溶性較低有關 秦皮煎劑的藥動學研究 ? 中藥秦皮主要有效成分為秦皮甲素和秦皮乙素 ? 采用熒光測定法測定藥物濃度 ? 符合二房室模型 ? 秦皮甲素和秦皮乙素具有協(xié)同作用 ? 兩者體內藥動學參數(shù)有較大差異 具體步驟： （ 1）繪制時間－效應曲線 （以不同劑量給藥，在一定時間測定效應強度； （ 2）繪制劑量－效應曲線 （以各時間－效應曲線中相同時間點的劑量與效應，繪出曲線，建立量－效方程，求出劑量（濃度）與效應的關系； （ 3）繪制藥量－時間曲線 （將各時間的效應強度代入量－效方程，推算出相應的表觀濃度，繪出濃度－時間曲線，進行藥物動力學分析 藥理效應法 麻黃湯的藥動學研究 藥理效應法 對中藥的藥動學研究 ? 以大鼠足趾汗腺分泌和二甲苯致小鼠毛細血管通透 性增高的抑制作用為藥效指標，探討麻黃湯、桂枝 湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動力學，比較相應的參 數(shù)。 ? 基本對策： （一）基本概念 三、中藥生物利用度和生物等效性的研究 生物利用度 ? 評價制劑的生物利用度 /三項基本參數(shù) AUC、 tmax、 Cmax ? 絕對生物利用度－－與靜脈注射比較 ? 相對生物利用度－－同一藥物不同制劑比較 生物等效性 ? 是指同一種藥物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同劑量， 其吸收速度和程度沒有明顯的差異。 ?基本對策： （ 4）
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