【正文】 C H2C H ( O E t )2N a N H2 , P h C H3N( O E t )2NC lH C O O H , D M FNC lC O O HC O O HNC H3C H3NC H3C H3C O O HC O O HSandmeyer 反應 Leuckart 反應 Cl 氯化 縮合 縮合 成鹽 28 Sandmeyer 反應 重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴 29 Leuckart 反應 醛或酮在高溫下與甲酸銨反應得伯胺， 除甲酸銨外，反應也可以用取代的甲酸銨或甲酰胺。31 四、三環(huán)類化合物 ? 作用特點： – 較強的 H1受體拮抗作用 – 并具有輕、中度的抗 5羥色胺及抗膽堿作用 ? 適用于過敏性疾病 –蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它 32 NSC H 3NC H 3H 3 C異丙嗪 Promethazine NC H 3SNC H 3O酮替芬 Ketotifen NC O O C 2 H 5NC l氯雷他定（ Loratadine） NHNCl地氯雷他定（ Desloratadine） 賽庚啶 Cyproheptadine 三環(huán)類化合物代表藥 33 三環(huán)類化合物代表藥 鹽酸賽庚啶 其鹽酸鹽含 作用強于馬來酸氯苯那敏 并有抗 5羥色胺及抗膽堿作用。 ?現(xiàn)在，在市面上購買的息斯敏已經(jīng)不是以阿司咪唑為主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。他來到你的藥房尋求一種抗過敏藥，他還有有很多功課必須在周末復習，下列抗過敏藥哪個最適合小王的需要？并指出藥物結(jié)構(gòu)特征。 NNN H 2H65 ? 抗組胺藥物 H1受體拮抗劑 抗過敏疾病 ? 但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用 H2受體 – 可能在胃壁細胞存在 – 與胃酸分泌有關 組胺的研究 66 開始研究 H2受體拮抗劑 ? 1964年，以藥物學家 Black博士為首的研究小組 ,開始 H2受體拮抗劑的研究工作 ? 要得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物 67 保留部分 改變部分 組胺的結(jié)構(gòu)改造 從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā) – 因 H1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用 68 假想的 H2受體拮抗劑 NHNN H 3+NHNN H 3+受體結(jié)合點受體結(jié)合點額外功能基額外功能基拮抗受體拮抗受體受體結(jié)合點受體結(jié)合點額外功能基額外功能基拮抗受體拮抗受體69 發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑 胍基 NHN H 2N H 2NHN? 四年研究 200多個組胺衍生物 ? 發(fā)現(xiàn) 胍基組胺 有抗 H2受體作用 ? 證實了設想 70 第一個 H2受體拮抗劑 ? 側(cè)鏈增長為四碳原子 ? 鏈端換為堿性較弱的 甲基硫脲 – 拮抗作用較胍基組胺強 100倍，且選擇性好 – 口服無效 布立馬胺（ burimamide） 71 布立馬胺（咪丁硫脲）的構(gòu)效分析 ? 布立馬胺咪唑環(huán)的 pka為 （ 37℃ ），比組胺的咪唑環(huán)的 pka（ pka ）大，離子化傾向較大 ? 通過 側(cè)鏈的變化，使布立馬胺的 咪唑環(huán) pka值更接近組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性 布立馬胺（ burimamide） 72 得到甲硫咪脲（甲硫米特 Metiamide ） ? 側(cè)鏈次甲基換成硫原子 – 形成吸電子的含硫四原子鏈 ? 環(huán)的 5 位接上甲基 – 位阻大，限制了側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn) 73 甲硫咪脲（甲硫米特）證實了設想 ? 體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大 10倍，是一個有效的抑制劑 ? 體內(nèi)試驗：對抗組胺引起的胃酸分泌作用，強 5倍 74 甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃 ?? ? 在初步的臨床研究中，觀察到 – 腎損傷和粒細胞缺乏癥 ? 試驗被迫終止 ? 甲硫米特所產(chǎn)生的粒細胞減少的原因最終歸結(jié)于分子結(jié)構(gòu)中 硫脲基團 ? 轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的 H2受體拮抗劑的研究 硫脲基團 75 得到西咪替丁 ? ?? 用電子等排體 胍的取代物 替換硫脲基 ? ?? 在胍的亞氨基氮上引入 氰基 – 減少堿性 ? ?? 西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求 西咪替丁 甲硫米特 76 1 9 6 4 1 9 6 6 1 9 6 8 1 9 7 0 1 9 7 2 1 9 7 4 1 9 7 6 19 7 8 西 咪 替 丁CimetidineI 期 臨 床英 國 上 市美 國 上 市項 目 啟 動第 一 個 先 導 化 合 物咪 丁 硫 脲Burimamide甲 硫 咪 脲Metiamide77 西咪替丁的成功 ? 第一個 H2受體拮抗劑藥物 ? 1976年在英國率先上市 ? 西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術的胃潰瘍的治療方法，人稱 胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命 。 H C lSN H2NNHH SN H2～ l44℃ ，影響質(zhì)量和療效。 第二個上市的 H2受體拮抗劑 .H C l54321212333CHHN H C HNONSNOCH21典型藥物 89 雷尼替丁Ranitidine ?為競爭性 H2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強度約為西咪替丁的 5~8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長效的特點?？梢娦滤幍哪７滦詣?chuàng)新一直是新藥研究開發(fā)的一條主要途徑。 S R O R 39。 典型藥物 103 104 奧美拉唑臨床應用： 三聯(lián)：次枸櫞酸鉍 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素） 根治率 73％～ 94％ 四聯(lián)：奧美拉唑 ＋ 三聯(lián) 根治率 ％～ ％ 臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等。試從藥物合成路線出發(fā)，說明這些雜質(zhì)可能的來源。 寫出鹽酸西替利嗪、氯雷他定的結(jié)構(gòu)，分析其中樞鎮(zhèn)靜副作用小的原因。 ?該復合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物還原，再經(jīng)重排轉(zhuǎn)化后，在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為奧美拉唑。 96 二、質(zhì)子泵抑制劑 Proton pump inhibitors 97 質(zhì)子泵抑制劑的作用特點 ? 質(zhì)子泵即 H+/K+ATP酶 ? 作用面廣 ? 作用最強 ? 作用專一， 選擇性高， 副作用較小 A c h ： 乙 酰 膽 堿 H i s ： 組 胺 G ： 胃 泌 素 　 　 ： ： 胃 質(zhì) 子 泵底 邊 膜H2受 體 拮 抗 劑抗 毒 蕈 堿 藥 物質(zhì) 子 泵 抑 制 劑第 三 步第 二 步第 一 步胃 酸分 泌 過 程藥 物作 用 部 位頂 端 膜 （ 腔 面 膜 ）A c h H i s GC a+ + c A M P C a+ +K+H+ K+C lH C lss98 奧美拉唑 O