【正文】 蕈 堿 藥 物質(zhì) 子 泵 抑 制 劑第 三 步第 二 步第 一 步胃 酸分 泌 過 程藥 物作 用 部 位頂 端 膜 （ 腔 面 膜 ）A c h H i s GC a+ + c A M P C a+ +K+H+ K+C lH C lss98 奧美拉唑 Omeprazole ? 洛塞克，奧 克 ? 第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑 NONHNOSO典型藥物 99 NNOSO NO123456123456H 5甲氧基 2[[(4甲氧基 3， 5二甲基 2吡啶基） 甲基 ]亞磺?；?]1H苯并咪唑 苯并咪唑 吡啶環(huán) 亞磺?；? 化學結構特點： 苯并咪唑環(huán)，吡啶環(huán)和聯(lián)結的亞磺?；鶚嫵? 奧美拉唑Omeprazole 典型藥物 100 NHNH 3 C OSONC H 3O C H 3C H 3苯并咪唑，弱酸性 吡啶環(huán)，弱堿性 性質(zhì)： 具有弱堿性和弱酸性 水溶液中不穩(wěn)定，對強酸也不穩(wěn)定，應低溫避光保存。 遇酸不穩(wěn)定，一般作成腸溶膠囊 奧美拉唑Omeprazole 典型藥物 101 左旋體有活性， 藥用外消旋體。 S R O R 39。HNN O C H3SONH 3 CO C H 3C H 3S異構體 伊索拉唑，又名埃索美拉唑 硫上兩個烴基不同時，硫有手性，亞砜具光學活性 102 作用機制 ?奧美拉唑本身是無活性的前藥 ，在胃壁細胞的酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，經(jīng)重排轉(zhuǎn)化為磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+ATP酶的巰基形成 共價連結 ，抑制該酶的活性。 ?該復合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物還原，再經(jīng)重排轉(zhuǎn)化后，在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為奧美拉唑。 ?該過程被稱為奧美拉唑循環(huán)（ Omeprazale cycle）或前藥循環(huán)（ Prodrug cycle） 。 典型藥物 103 104 奧美拉唑臨床應用： 三聯(lián)：次枸櫞酸鉍 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素） 根治率 73％～ 94％ 四聯(lián)：奧美拉唑 ＋ 三聯(lián) 根治率 ％～ ％ 臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等。 治愈率高于 H2受體拮抗劑 典型藥物 105 奧美拉唑的合成 逆合成分析 H SNHNO C H3NC H3SONHN O C H 3O C H3C H3NC H3SNHNO C H3O C H3C H3NC H3O C H3C H3C H2C l＋（ Ⅰ ） （ Ⅱ ）106 中間體（ Ⅰ ）的制備： NC H3C H3NC H3O C H3C H3NC H3C H3C H3NC H3C H3C H3ONC H3C H3C H3ON O2NC H3C H3C H3OO C H3C H2O A cNC H3O C H3C H3C H2O HNC H3O C H3C H3C H2C lC H3L i / T H F H2O2H N O3 / H2S O4N a O C H3N a O HH2OA c2OS O C l2親 核 取 代 氧 化 硝 化親 核 取 代 酰 化水 解氯 代奧美拉唑的合成 （ Ⅰ ） 107 中間體（ Ⅱ ）的制備： H SNHNO C H3C H3ON H2C H3ON H A cC H3ON H2N O2A c2O 1 . H N O 32 . N a O H / H2OC H3ON H2N H2H2 / N i1 . C S2 / K O H2 . H酰 化 硝 化水 解還 原環(huán) 合（ Ⅱ ） 奧美拉唑的合成 108 中間體（ Ⅰ ）和（ Ⅱ ）的縮合： H SNHN O C H 3NC H3SONHN O C H 3O C H3C H3NC H3SNHNO C H3O C H3C H3m C P B ANC H3O C H3C H3C H2C l＋（ Ⅲ ）（ Ⅰ ） （ Ⅱ ）縮 合氧 化奧美拉唑的合成 109 NONHNO SOF FFNONHNO SOFFNONHNO SOF FFNONHNO SOFFNONHNO SO其它質(zhì)子泵抑制劑 ? 具有三個部分 蘭索拉唑 潘妥拉唑 吡啶環(huán) 亞磺?；? 苯并咪唑環(huán) 110 質(zhì)子泵抑制劑的缺陷 ? ?? 不宜長期連續(xù)使用 – –長期抑制胃酸分泌 ? ?? 導致高胃泌素血癥 – –可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞的增生，形成 類癌 ? ?? 希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑 – –非共價鍵的結合 111 抗胃潰瘍藥物小結 ? 重點藥物 ?–西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑 ? ?? H2受體拮抗劑 ? ?? 質(zhì)子泵抑制劑 ? ?? 合理藥物設計 ? ?? 抗?jié)兯幬锏念悇e 112 H1受體拮抗劑主要有哪幾大結構類型？各舉一例。 寫出鹽酸西替利嗪、氯雷他定的結構，分析其中樞鎮(zhèn)靜副作用小的原因。 什么是奧美拉唑循環(huán)（ Omeprazale cycle）或 前藥循環(huán)（ Prodrug cycle）？奧美拉唑的合成？ 思考題 113 在 British Pharmacopoeia 2023中鹽酸雷尼替丁的條目下，記載了一些雷尼替丁的雜質(zhì)，如下。試從藥物合成路線出發(fā)，說明這些雜質(zhì)可能的來源。 O S N H 2NC H 3C H 3O S NHNC H 3C H 3N H C H 3C H N O 2OOS NHNC H3C H 3N H C H 3C H N O 2O（ 1） （ 2） （ 3） （ 4） 114 抗組胺藥物分類 ? 組胺酸脫羧酶抑制劑 ? 阻斷組胺釋放的抗組胺藥 色甘酸鈉 ? 受體拮抗劑 組胺 H1受體拮抗劑 抗過敏藥 組胺 H2受體拮抗劑 抗?jié)兯? 115 Thank you！ 116 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH