【正文】 HNN O C H3SONH 3 CO C H 3C H 3S異構(gòu)體 伊索拉唑，又名埃索美拉唑 硫上兩個烴基不同時，硫有手性，亞砜具光學(xué)活性 102 作用機制 ?奧美拉唑本身是無活性的前藥 ，在胃壁細胞的酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，經(jīng)重排轉(zhuǎn)化為磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+ATP酶的巰基形成 共價連結(jié) ，抑制該酶的活性。 H C lOO OOO H OC lNNHOOC lSC lO, H2OH CON H2NNHSHN SNN87 晶型問題 : ? 西咪替丁 有 A、 B、 C、 Z、 H等多種晶型，這些不同晶型的產(chǎn)品物理常數(shù)不同。 . H C l . 1 H 2 O12N34 H1受體拮抗劑的發(fā)展 ? ?? 第一代 H1受體拮抗劑 ? ?? 非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 – 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 – 第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 35 H1受體拮抗劑的發(fā)展 ? ?? 第一代 H1受體拮抗劑 易于通過血腦屏障進入中樞 – 脂溶性較高 – 產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用 ? 選擇性不夠強 – 呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗 5羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用 馬來酸氯苯那敏 鹽酸賽庚啶 36 ? 非鎮(zhèn)靜性 H1受體拮抗劑 難以通過血腦屏障進入中樞 – 引入親水性基團 – 克服鎮(zhèn)靜作用 – 西替利嗪 ? 對外周 H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用 – 氯雷他定 H1受體拮抗劑的發(fā)展 37 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 ? 目前世界抗過敏藥市場主要份額由 ? UCB的 西替利嗪 和先靈葆雅 （ ScheringPlough）的氯雷他定 占據(jù)。A rA r 39。A rA r 39。 NRR 39。這些人會非常努力地想得到一個結(jié)果，如果你提出反面意見，他們會拼了老命跟你辯到底。 96 二、質(zhì)子泵抑制劑 Proton pump inhibitors 97 質(zhì)子泵抑制劑的作用特點 ? 質(zhì)子泵即 H+/K+ATP酶 ? 作用面廣 ? 作用最強 ? 作用專一， 選擇性高， 副作用較小 A c h ： 乙 酰 膽 堿 H i s ： 組 胺 G ： 胃 泌 素 　 　 ： ： 胃 質(zhì) 子 泵底 邊 膜H2受 體 拮 抗 劑抗 毒 蕈 堿 藥 物質(zhì) 子 泵 抑 制 劑第 三 步第 二 步第 一 步胃 酸分 泌 過 程藥 物作 用 部 位頂 端 膜 （ 腔 面 膜 ）A c h H i s GC a+ + c A M P C a+ +K+H+ K+C lH C lss98 奧美拉唑 Omeprazole ? 洛塞克，奧 克 ? 第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑 NONHNOSO典型藥物 99 NNOSO NO123456123456H 5甲氧基 2[[(4甲氧基 3， 5二甲基 2吡啶基） 甲基 ]亞磺酰基 ]1H苯并咪唑 苯并咪唑 吡啶環(huán) 亞磺?；? 化學(xué)結(jié)構(gòu)特點： 苯并咪唑環(huán)，吡啶環(huán)和聯(lián)結(jié)的亞磺?；鶚?gòu)成 奧美拉唑Omeprazole 典型藥物 100 NHNH 3 C OSONC H 3O C H 3C H 3苯并咪唑，弱酸性 吡啶環(huán)，弱堿性 性質(zhì)： 具有弱堿性和弱酸性 水溶液中不穩(wěn)定，對強酸也不穩(wěn)定，應(yīng)低溫避光保存。 典型藥物 103 104 奧美拉唑臨床應(yīng)用： 三聯(lián)：次枸櫞酸鉍 + 甲硝唑 + 阿莫西林（克拉霉素） 根治率 73％～ 94％ 四聯(lián)：奧美拉唑 ＋ 三聯(lián) 根治率 ％～ ％ 臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等?！?l44℃ ，影響質(zhì)量和療效。 ?現(xiàn)在，在市面上購買的息斯敏已經(jīng)不是以阿司咪唑為主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。A rA r 39。 11 OON哌羅克生 Piperoxan 早期經(jīng)典的抗組胺藥物 ??? 1933年在研究抗瘧作用時，發(fā)現(xiàn)哌羅克生 對支氣管痙攣有保護作用 ??? 開始 H1受體拮抗劑研究 XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R112 XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R1電子等排原理 組胺 H1受體拮抗劑分類 13 組胺 H1受體拮抗劑分類 ? 乙二胺類 曲吡那敏； ? 哌嗪類 西替利嗪； ? 氨基醚類 苯海拉明； ? 丙胺類 氯苯那敏； ? 三環(huán)類 氯雷他定； ? 哌啶類 咪唑斯汀 14 一、乙二胺類 H1受體拮抗劑 ? 基本結(jié)構(gòu)： – Ar ,Ar’可為苯基、 取代苯基或雜環(huán) – R及 R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。23 丙胺類代表藥 NC H 3C H 3NC l氯苯那敏 （ Chlorphenamine） 17C H 331NH O O CN曲普利啶（ Triprolidine） 幾何異構(gòu)體，反＝ 1000順 NC H 3C H 3NR26 R=H27 R=Cl28 R=BrC H 330C H 3N29NN17171717阿伐斯?。?Acrivastine） 非鎮(zhèn)靜 性抗組胺藥 24 馬來酸氯苯那敏 N,N二甲基 γ(4氯苯基 )2吡啶 丙胺 順丁烯二酸鹽 S構(gòu)型（右旋） 的活性比消旋體約強二倍 撲爾敏為消旋的 Chlorphenamine Maleate ?Chlorphenamine Maleate?? ?撲爾敏 ?氯苯吡胺 化學(xué)名： NNCl3CH3CHOHOHHH*.OO1 2αγβ25 馬來酸氯苯那敏 NC H 3N.H 3 CO HO HHHOOC l*代謝： ? 吸收迅速而完全 ? ?? 排泄緩慢 作用持久 ? 極性代謝物 –N去一甲基 –N去二甲基 –N氧化物 26 馬來酸氯苯那敏 NC H 3N.H 3 CO HO HHHOOC l*作用： ? 作用較強，用量少，副作用小 ? 用于過敏性疾病 –鼻炎，皮膚粘膜的過敏 –蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱 –接觸性皮炎 –藥物和食物引起的過敏性疾病 ? 副作用為嗜睡，口渴和多尿等。 55 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指腸的反潰抑制 防御因子 鹽酸、胃蛋白酶的分泌 胃竇部的體液