【正文】 什么是奧美拉唑循環(huán)（ Omeprazale cycle）或 前藥循環(huán)（ Prodrug cycle）？奧美拉唑的合成？ 思考題 113 在 British Pharmacopoeia 2023中鹽酸雷尼替丁的條目下，記載了一些雷尼替丁的雜質，如下。 ?該過程被稱為奧美拉唑循環(huán)（ Omeprazale cycle）或前藥循環(huán)（ Prodrug cycle） 。 遇酸不穩(wěn)定，一般作成腸溶膠囊 奧美拉唑Omeprazole 典型藥物 101 左旋體有活性， 藥用外消旋體。據統(tǒng)計，在 1975~1994年的 20年 間共上市的 1061個新藥中，“ Me Too”藥物就占了 76%。 4） 代謝： N氧化， S氧化和 N－去甲基失活。 ? 生產中用水結晶可降低成本，但產品為混晶型?！? 1988年的諾貝爾生理醫(yī)學獎 79 合理藥物設計 ? Rational Drug Design 在生理病理知識基礎上提出相對合理的假說，來設計藥物的化學結構 ? 傳統(tǒng)的篩選方法： – 西咪替丁可能的原子組合達三百億種！ – 如全部合成，需一千八百萬化學家工作四年 “ They introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.” 80 雷尼替丁的發(fā)現 Metoo Drug ? Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究 ? 開發(fā)公司的 metoo H2受體拮抗劑 ? 選擇 呋喃環(huán) ，并用環(huán)外的 二甲氨基 以使其有類似咪唑環(huán)的堿性 ? 1983年上市，第二個上市的 H2受體拮抗劑 雷尼替丁 西咪替丁 ONSNHN O 2NHNNHSN NNNH H81 噻唑類的發(fā)現 ? 1986年法莫替丁上市 ? 1988年尼扎替丁上市 NSO N H 2N H 2ONSSNN H 2H 2 NNH NOONSNSNH法 莫 替 丁F a m o t i d i n e尼 扎 替 丁N i z a t i d i n e82 典型藥物 西咪替丁 Cimetidine ? 甲氰咪呱，泰胃美 ? 第一代 H2受體拮抗劑 NNHSN NNNH H咪唑類 83 ?化學名： N氰基 N’ 甲基 N’’ ｛ 2〔 （ 5甲基 1H4咪唑基） 甲基 〕 硫基｝乙基 胍 ?性質： 1）咪唑環(huán)：弱堿性， 飽和水溶液 pH～ 10 2）氰胍：中性 ， 強酸條件下 pH1高溫 100加熱 2小時，氰基失去 3）代謝 ： S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化 對細胞色素 P450有抑制作用 西咪替丁 Cimetidine NHN SHNC H 3 NHNC NC H 31 2 5 1 2 3 4 典型藥物 84 ? 治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā) 副作用 ? 與雌激素受體有親和作用 – 長期應用可產生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用 ? 停藥后可消失 NHN SHNC H 3 NHNC NC H 31 2 5 1 2 3 4 西咪替丁 Cimetidine 典型藥物 85 西咪替丁合成分析 NNHSN NNNH H典型藥物 86 西咪替丁的合成路線 E t O H , H2ON a O H , E t O HNNHSHNHNNN( C H3S )2C = N C NC H3N H2K B H4, A l C l3T H FNNHO H 55 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指腸的反潰抑制 防御因子 鹽酸、胃蛋白酶的分泌 胃竇部的體液性分泌 粘膜的損傷 潰瘍的成因圖 攻擊因子 56 各類抗胃潰瘍藥物 抗微生物藥物 加強保護因子的藥物 抑制攻擊因子的藥物 抗酸藥 抑制胃酸分泌藥 粘膜保護藥 57 一． 抗酸藥 各類抗胃潰瘍藥物 58 質子泵抑制劑 抗膽堿能藥物 H2 受體拮抗劑 抗胃泌素藥 二． 抑制胃酸分泌藥 各類抗胃潰瘍藥物 哌侖西平，阿托品 西咪替丁，雷尼替丁 奧美拉唑 丙谷胺 59 硫糖鋁 三．粘膜保護藥 枸椽酸鉍鉀 各類抗胃潰瘍藥物 60 四 ． 抗 微生物藥物 各類抗胃潰瘍藥物 –1982年發(fā)現 幽門 寄生的 螺桿菌 –找到大多數慢性十二指腸及胃潰瘍的 病因 2023年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎 61 本節(jié)要點 ? 重點藥物 西咪替丁 結構、性質、作用 雷尼替丁 結構、性質、作用 奧美拉唑 作用機制、前藥、合成 ? 熟悉抗?jié)兯幍姆诸? ? 掌握 H2受體拮抗劑的構效關系 ? 了解 H2受體拮抗劑的發(fā)展過程 62 一、 H2受體拮抗劑 H2Receptor Antagonist ? 發(fā)展 ? 分類 ? 典型藥物 ? 構效關系 63 組胺（ H2）受體拮抗劑的發(fā)現 合理藥物設計 Rational drug design 64 組胺的研究 ? 早在 1920年以前，人們發(fā)現在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌 ? 后來發(fā)現組胺是胃內壁的主要成分 ? 從而表明 組胺參與胃酸分泌的生理過程 。不同異構體之間的活性和毒副作用都有差異 A r 1X ( C H 2 ) n NA r 2 C H 2R 1R 251 案例討論 ? 在考試前的星期五，學生小王因對磺胺類抗菌藥過敏，發(fā)生皮疹。 ? 與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別： 用中性的 氨基甲酸酯 代替了堿性叔胺結構，此變化被認為直接導致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 NNOOC l40 氯雷他定合成 醇解 烷基化 脫醇 格氏反應 環(huán)合 去甲基同時酰胺化 地氯雷他定 42 ? 2[4[（ 4氯苯基）苯基甲基 ]1哌嗪基 ]乙氧基乙酸二鹽酸鹽 ? 將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進行取代 ? 選擇性作用于 H1受體作用強持久 ? 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 不易透過血腦屏障 ? 對 M膽堿受體和 5HT受體的作用極小 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 鹽酸西替利嗪 43 鹽酸西替利嗪合成 44 哌啶類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 左 卡 巴 斯 汀L e v o c a r b a s t i n eNOONNNH NNONNF咪 唑 斯 汀M i z o l a s t i n e氮 斯 汀A z e l a s t i n eONO依 巴 斯 汀E b a s t i n eNNOC lNNO HH O H特 非 那 定T e r f e n a d i n e45 已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時可致嚴重的心臟病