第十章新藥研發(fā)(文件)
【正文】 三、臨床研究與 NDA 主要任務(wù)： （一）、按照 GCP的要求和規(guī)定是在人體上確證新藥的療效和毒性。 Ⅱ 期（ phase Ⅱ ）： 是隨機(jī)法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 Ⅳ 期（ phase Ⅳ ）：是 新藥上市后監(jiān)測(cè)。 制定符合 GCP要求的臨床試驗(yàn)方案 (protocol)； 建立標(biāo)準(zhǔn)化的 Standard operating procedure,SOP。研制單位可直接向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)，同時(shí)報(bào)請(qǐng)當(dāng)?shù)厥〖?jí)藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行試制場(chǎng)地考察和審核。 新藥的補(bǔ)充申請(qǐng)：增加規(guī)格、改進(jìn)生產(chǎn)工藝、改變包裝等。 以上兩個(gè)環(huán)節(jié)需占用 1~2年的時(shí)間，需準(zhǔn)備6000~8000個(gè)化合物供篩選。 以上幾個(gè)環(huán)節(jié)占用 2~3年的時(shí)間，化合物分別剩下大約 20個(gè) 18個(gè)和 12個(gè)。 （ 9） Ⅲ 期臨床（ Clinical Ⅲ ）進(jìn)一步的動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)并完成和提供文件；完成亞急性毒性試驗(yàn)；致癌性和對(duì)生殖與后代的影響；完成并提供藥物動(dòng)力學(xué)文件；提供分析總結(jié)文件；完成制劑的開發(fā)和生產(chǎn)方法的開發(fā)；進(jìn)行 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。 （ 11）售后檢測(cè) 根據(jù)情況進(jìn)行藥理試驗(yàn)、毒性試驗(yàn)、特殊實(shí)驗(yàn)和藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；對(duì)副作用的報(bào)告進(jìn)行收集、評(píng)價(jià)和鑒別；對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行質(zhì)量控制，制劑的生產(chǎn)和包裝。 傳統(tǒng)藥物篩選Traditional drug screening :以特定的動(dòng)物，器官或細(xì)胞模型為靶，來檢測(cè)對(duì)某一特定的生理生化指標(biāo)的影響。笨辦法 ,逐個(gè)試驗(yàn)： 運(yùn)氣 例 :青蒿素及其衍生物（ 3）生命基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)化合物。采用基因、分子、細(xì)胞水平的藥物篩選模型，可從大量的樣品中鑒別出對(duì)確定的分子靶點(diǎn)有相互作用的微量活性化合物。國(guó)際上說的新藥研發(fā)就是指 新穎化學(xué)實(shí)體。 （ 2）設(shè)計(jì)合成化合物、從天然物中提取全新的有效單體，既可作為先導(dǎo)化合物，也可作為侯選藥物。（ 4）天然來源的侯選藥物。（四）制劑的研究根據(jù)藥物作用部位選擇 制劑， 在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前須制成制劑。向國(guó)家藥監(jiān)局申請(qǐng)臨床取得臨床試驗(yàn)批件臨床試驗(yàn)的分期病例數(shù) 時(shí)間 目的 成功比例I期 臨床20~80 幾個(gè)月 安全性 為 主 ,確定人體代 謝機(jī)制和 藥 學(xué)行 為 ，45 %II期 臨床幾百 幾個(gè)月到 2年確定 藥 物有效性，短期副作用及 風(fēng)險(xiǎn)30 %III期臨 床幾百 ~幾千1~4年 擴(kuò) 大 試驗(yàn) ，確定有效性及安全性數(shù)據(jù)5~10 %第一期臨床試驗(yàn) (Phase目的 :初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)?！鰹橹贫ńo藥方案提供依據(jù)。clinical多個(gè)醫(yī)院 這就是叫做雙盲，在選患者時(shí)通過隨機(jī)的方式進(jìn)行。機(jī) :參照物n 第二期臨床試驗(yàn) 目的 :n n 要回答的問題 :n :是否有效 ?n ,最佳劑量是多少 ?n ,有什么副作用的 ?n 實(shí)驗(yàn)方案n ■辣椒素 :用量 :病例 :為 2022例方法： 可進(jìn)行開放性試驗(yàn)世界前十大制藥廠的研發(fā)投入 我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)已經(jīng)沿著 “仿制為主 —?jiǎng)?chuàng)仿結(jié)合 —?jiǎng)?chuàng)制為主 ”的路徑發(fā)展，目前正處于仿創(chuàng)結(jié)合階段。n 2022年 8月 18日發(fā)布的 “國(guó)內(nèi)最佳研發(fā)產(chǎn)品線 ”十佳工業(yè)企業(yè)榜單 。 通過生物學(xué)和化學(xué)兩大學(xué)科的密切合作，闡明生物活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)、活性及其相互關(guān)系；探索藥物作用的新機(jī)理、新靶點(diǎn)；完成新藥臨床前綜合評(píng)價(jià)及研究；大力推進(jìn)新藥成果轉(zhuǎn)化；為我國(guó)創(chuàng)新藥物能力的全面提升起到引領(lǐng)作用。是我國(guó)歷史最悠久的藥物研究機(jī)構(gòu)，她的前身是國(guó)立北平研究院藥物研究所，創(chuàng)建于 1932年， 1933年遷至上海， 2022年又搬遷至浦東張江高科技園區(qū)。n 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所 （北京協(xié)和藥物研究所）是一個(gè)以中草藥和天然產(chǎn)物研究為基礎(chǔ)，應(yīng)用化學(xué)合成、生物合成等手段進(jìn)行新藥研究與開發(fā)為特色的研究機(jī)構(gòu)，主要以尋找和研究防治常見病、多發(fā)病和疑難病癥的藥物為方向，堅(jiān)持以創(chuàng)制新藥為重點(diǎn)，采用現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)理論和高新技術(shù)開展多學(xué)科綜合性研究，并初步建成大規(guī)模自動(dòng)化藥物篩選體系。n 國(guó)外藥典在線 2022年 5月國(guó)家正式啟動(dòng)了重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)。安全第四期臨床試驗(yàn)新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。8mg/天n ■安慰劑 :淀粉制作n ■陽性對(duì)照 :已上市藥品 ,如新伐他汀n ■雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)n ■試驗(yàn)者：為幾百～幾千例患者回答的問題 : ?8mg n ,有什么副作用的 ?8mg/天 ,12mgn ■安慰劑 :淀粉制作n ■陽性對(duì)照 :已上市藥品 ,如新伐他汀n ■雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)n ■試驗(yàn)者：為幾百例患者n 回答的問題 :n :小范圍內(nèi)是否有效 ?n ■隨 避免主觀因素 隨機(jī) ,對(duì)照臨床試驗(yàn)n ■多中心 : ?第二期臨床試驗(yàn) (Phase12mg/天■藥物耐受性試驗(yàn)clinical 根據(jù)不同的病癥和不同的發(fā)病機(jī)制建立一整套系統(tǒng)。 在化學(xué)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了一定的創(chuàng)新，規(guī)避了專利侵權(quán) ， 所產(chǎn)生的新藥與已知藥物比較，具有活性高或活性類似等特點(diǎn)。 一旦成功，效益巨大。 高通量（大規(guī)模）藥物篩選HTS的組成 （三）侯選藥物來源來源：（ 1） New chemical entities,NCE（新穎化學(xué)實(shí)體）：指有專利保護(hù)的全新的化合物，可能在某種疾病的治療上有重大突破，特別是疑難雜癥。（二）新藥物篩選的方法傳統(tǒng)篩選方法有：（ 1）隨機(jī)篩選與意外發(fā)現(xiàn)獲得化合物：（一）、 藥物的來源藥物來源 （ 1）傳統(tǒng)篩選：化學(xué)庫(kù)或天然產(chǎn)物中篩選 （ 2）合理藥物設(shè)計(jì)： 由計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)合成新分子 （ 3）高通量篩選 New drug discovery(新藥的發(fā)現(xiàn) )：是新藥研究與開發(fā)的基礎(chǔ)。 （ 10）注冊(cè)申請(qǐng)上市
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