【正文】 有說服力的證明有效性的證據(jù)。任何一個新藥的風(fēng)險評估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量兩個方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應(yīng)報告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。上市前藥物臨床試驗(yàn)中的安全性評價作為關(guān)鍵環(huán)節(jié),必須遵循GCP的要求。 GCP中的臨床試驗(yàn)方案、研究者職責(zé)、申辦者職責(zé)、監(jiān)查員的職責(zé)、記錄與報告等章節(jié)都包含對安全性數(shù)據(jù)收集和管理（即藥物不良反應(yīng)監(jiān)測）的具體要求，可見對藥物安全性評價的要求貫穿整個GCP的實(shí)施中。 (1) 在新藥臨床試驗(yàn)期間,用藥單一,并用于特定目標(biāo)人群和針對唯一的適應(yīng)證,對于出現(xiàn)的不良事件較好歸因。 (2) 藥物不良反應(yīng)定義有所不同。因此不良事件可以是一種不良的和未預(yù)期的體征(例如包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常等)、癥狀或與藥物使用中有時間相關(guān)性的疾病，不考慮是否同藥物有因果關(guān)系。因此，必須有特殊的醫(yī)學(xué)或管理的標(biāo)準(zhǔn)來定義不良反應(yīng)，或者由它的嚴(yán)重性及提示的顯著、未預(yù)期的信息進(jìn)行定義，以決定和判斷藥物不良反應(yīng)是否需要加速報告。 上市前臨床試驗(yàn)中需要每個研究者在試驗(yàn)各階段仔細(xì)觀察與詳細(xì)記錄試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良事件,如果懷疑與藥物有關(guān)(ADR) ,并且是嚴(yán)重威脅生命和功能的嚴(yán)重不良反應(yīng),必須迅速向相關(guān)管理部門報告。 任何臨床試驗(yàn)開始前申請人和研究者應(yīng)制定本次臨床試驗(yàn)中關(guān)于不良事件的記錄和嚴(yán)重不良事件報告的標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP) 。(3) 不良事件的嚴(yán)重程度及發(fā)作頻度。 (3) 對患者有重要危害,如藥物用于治療威脅生命的疾病時缺乏療效。 ICH 要求研發(fā)中的新藥發(fā)生致命的或危及生命的非預(yù)期藥物不良反應(yīng),申請人在首次獲悉報告病例后應(yīng)盡快告知管理部門(如通過電話、傳真或書面材料) ,最遲不超過7日,繼后8日內(nèi)作出盡可能完整的報告。 (2) 可疑藥物名稱。只要報告人掌握了上述基本事實(shí)就可以向管理部門報告。DSUR的主要目標(biāo)： 任何一個新藥的風(fēng)險評估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量兩個方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應(yīng)報告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。 所有不良事件應(yīng)明確與藥物的因果關(guān)系。試驗(yàn)的總結(jié)報告可以將用藥/暴露劑量和用藥/暴露時間結(jié)合起來表示（劑量時間），如在一個普通劑量、最大劑量或最大推薦劑量下有一定暴露時間(至少1個月)的患者數(shù)。 2. 不良事件的描述和分析 描述所發(fā)生的不良事件最簡單用粗率(crude rate)表達(dá)，粗率是根據(jù)發(fā)生不良事件的患者數(shù)除以接受研究治療的患者總數(shù)而得到的，是不良事件發(fā)生情況的最通用的度量方法,也是產(chǎn)品說明書中最常用的一種指標(biāo)。 分析時需要比較受試組和對照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度(建議使用WHO，NCI毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，如輕、中、重度)及因果判斷分類進(jìn)行。 、生命體征及體格檢查 提供相應(yīng)的分析統(tǒng)計(jì)表，包括實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異常或異常值達(dá)到一定程度的受試者人數(shù)。后期的對照試驗(yàn)是一個重要的、以無偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應(yīng)的方法。要求從受試者中收集的安全性和耐受性信息應(yīng)盡可能全面，包括受試者出現(xiàn)的所有不良事件的類型、發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、處理措施、持續(xù)的時間、轉(zhuǎn)歸以及藥物劑量與試驗(yàn)用藥物的關(guān)系。 在大多數(shù)的臨床試驗(yàn)中，對安全性與耐受性的評價常采用描述性統(tǒng)計(jì)方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，必要時輔以可信區(qū)間以利于說明。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)提供檢查指標(biāo)的度量單位以及參考值范圍，毒性等級也必須事先確定，并說明其合理性。 國際上有多種方法判斷藥物不良事件的因果關(guān)系,分析關(guān)聯(lián)性。 三、臨床試驗(yàn)中特別關(guān)注和需要評價的安全性問題 針對在臨床研究計(jì)劃中特別需要關(guān)注的安全性問題，參考近年美國FDA和歐盟EMEA指南中對于新藥上市前申報（NDAs）的要求，目前建議，澄清下列嚴(yán)重不良反應(yīng)問題已作為所有新藥申請的重要部分內(nèi)容： ； ； ； ； ； 。另外，對于細(xì)胞因子、抗體、其他重組蛋白等生物制品，以及基于細(xì)胞、基因和組織的治療，還需要對以下額外的問題進(jìn)行評價，這里所列出問題取決于所研發(fā)生物制品的特性。 對以上NDAs和BLAs特有的安全問題進(jìn)行評價時，建議申請人通過合理的注冊管理程序與藥品管理機(jī)構(gòu)的相關(guān)的審評人員一起討論。3)導(dǎo)致停藥。最后結(jié)合藥物有效性的結(jié)果，討論并權(quán)衡受試藥物的獲益和風(fēng)險。 FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Development and Use of Risk Minimization Action Plans (RiskMAP Guidance), 6. FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment(Pharmacovigilance Guidance) , （E2A）：Clinical safety data management: Definitions and standards for 陳冠容，重視藥物警戒，醫(yī)藥導(dǎo)報，2005年；10：961－962 ，國際上創(chuàng)新藥進(jìn)入首次人體試驗(yàn)前安全性風(fēng)險控制的新動向，CDE電子刊物， 17．SFDA（CDE）:《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》，2005年發(fā)布 18．SFDA（CDE）:《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》，2005年發(fā)布16 / 16。鄭青山，孫瑞元，陳志揚(yáng). 新藥臨床試驗(yàn)最低例數(shù)規(guī)定的安全性評價. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué). 2003；8：354355. 12. 總之，一個藥物能否成為安全有效的藥品, 最終需要通過風(fēng)險/獲益的綜合評價來確定。對數(shù)量較少的特殊人群，如兒童、老年人、藥物代謝和排泄有障礙者等應(yīng)特別的關(guān)注。重點(diǎn)關(guān)注1)導(dǎo)致給藥劑量調(diào)整。 ，其非靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)染和通過密切接觸的感染傳播性，以及用于長期持續(xù)轉(zhuǎn)染產(chǎn)品的遺傳穩(wěn)定性，這些都屬于重要的安全性問題。雖然FDA認(rèn)為在所有的新藥申請中要解決這些方面的問題是非常重要的，但妥善解決所有這些問題也不一定都要獲取額外的數(shù)據(jù)，或者進(jìn)行專門的研究，但對于心臟QT/QTc間期這些問題，一般建議均需進(jìn)行專門的臨床前和臨床研究,詳見ICHE14中的國際技術(shù)要求（非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價）。我國要求上市前藥品臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)采用5級評價標(biāo)準(zhǔn):肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)、無法判定。 (2) 需注意對常見的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常進(jìn)行鑒別分析,以判斷影響不良反應(yīng)/不良事件的因素。無論是否認(rèn)為與處理有關(guān)，所有的不良事件均需列出。當(dāng)試驗(yàn)時間較長、有較大的退出治療比例或死亡比例時，需用生存分析計(jì)算累計(jì)不良事件發(fā)生率。這種評價需要相應(yīng)的確證性試驗(yàn)的支持，這與相應(yīng)的有效性的評價要求是相同的。 根據(jù)專業(yè)判斷，在排除無臨床意義的與安全性無關(guān)的異常外，對有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常應(yīng)逐例加以分析說明，對其改變的臨床意義及與受試藥物的關(guān)系（如與藥物劑量、濃度的關(guān)系、與合并用藥的關(guān)系等）進(jìn)行討論。 每件嚴(yán)重不良事件和主要研究者認(rèn)為需要報告的重要不良事件應(yīng)單獨(dú)羅列進(jìn)行總結(jié)和分析，需要特別關(guān)注死亡、其他危重或重度不良事件，內(nèi)容還應(yīng)包括可相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征及體檢的異常結(jié)果。 注意提供重度癥狀和體征的處理(TESS)數(shù)據(jù)表格，表中應(yīng)包括每一例不良事件，每個治療組出現(xiàn)此事件的患者數(shù)及發(fā)生率。同時暴露于不同劑量下的患者可根據(jù)年齡、性別、種族或其他情況進(jìn)一步分組。 臨床試驗(yàn)中受試者的用藥/暴露時間建議以藥物使用時間的平均數(shù)或中位數(shù)來表示，可以采用某特定時程有多少受試者數(shù)來表示，同時應(yīng)按年齡、性別、種族進(jìn)一步分組，或通過其他方式列出各亞組的數(shù)目，如疾病(疾病不止一種)、疾病的嚴(yán)重程度、伴隨的其他疾病等。受試藥和對照藥出現(xiàn)的不良事件均應(yīng)報告。對安全性數(shù)據(jù)的分析總結(jié)應(yīng)在三個層面加以考慮。 一、安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)和分析 在ICH E2E國際技術(shù)要求中指出藥物警戒活動計(jì)劃應(yīng)貫穿在藥物的整個生命周期中；藥物警戒以科學(xué)為基礎(chǔ)，為風(fēng)險評價與管理提供方法；藥物警戒要求藥監(jiān)部門和企業(yè)之間有效合作與透明溝通。安全性說明評價和記錄藥物重要已確定的風(fēng)險、重要的未確定的潛在風(fēng)險、對于潛在風(fēng)險人群和未進(jìn)行足夠研究人群的重要缺失信息；藥物警戒計(jì)劃對安全性說明中所列舉的問題和即將采取的措施進(jìn)行總結(jié)，包括對日常藥物警戒活動描述、針對特別安全性問題或重要缺失信息采取的措施、及包括制定風(fēng)險管理計(jì)劃，其中風(fēng)險管理計(jì)劃包括對所存在問題應(yīng)采取的行動，對風(fēng)險管理計(jì)劃執(zhí)行情況的跟蹤方法，以及評價該風(fēng)險管理計(jì)劃是否有效并向藥監(jiān)部門報告的時間安排；上市后安全性研究內(nèi)容包括對臨床研究設(shè)計(jì)（包含試驗(yàn)方案的各個方面）的指導(dǎo)和對于非干預(yù)性研究如藥物流行病學(xué)研究實(shí)施的最規(guī)范操作。 2．藥物警戒前瞻計(jì)劃（Prospective Planning of Pharmacovigilance） 2）描述可能影響臨床研究或項(xiàng)目進(jìn)展的新的安全性問題； 一份DSUR針對全球所有的藥監(jiān)部門，同時提交倫理委員會（EC），安全性數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DSMB），臨床研究年度安全性報告對所有與藥物安全性相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行簡明分析和獲益/風(fēng)險評價，并抽提研發(fā)中新藥重要的安全性信息。 2007年10月在日本橫濱ICH提出臨床研究中藥物警戒方面新的議題，使用 CIOMS VII中的概念和提議，即將研發(fā)階段安全性信息更新報告（DSUR）作為ICH E2F注冊的國際技術(shù)要求，申請人向藥監(jiān)部門保證對藥物臨床研究進(jìn)行安全性監(jiān)測，并提供簡明的安全性文件，與上市后的定期安全性更新報告（PSUR）相似，對所有臨床研究或藥物、疫苗及生物制品研發(fā)項(xiàng)目相關(guān)的安全性信息出具年度總結(jié)和報告。標(biāo)準(zhǔn)化的報告中包括患者詳細(xì)資料、可疑藥物的相關(guān)資料、合并用藥的信息、可疑藥物不良反應(yīng)的詳細(xì)情況以及不良事件(懷疑的藥物不良反應(yīng))、 報告人信息、申辦者和管理信息等。(4) 嚴(yán)重且非預(yù)期事件或結(jié)果。 美國、歐盟與ICH要求基本一致,日本不完全與ICH的要求相同。 大多數(shù)國家規(guī)定快速報告的范圍: (1) 單例嚴(yán)重非預(yù)期藥物不良事件/不良反應(yīng)。 在臨床試驗(yàn)中,研究者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的非預(yù)期不良事件時,應(yīng)進(jìn)行快速報告。 不良事件應(yīng)予追蹤觀察其隨訪的情況、不良事件的變化情況等,并應(yīng)記錄在原始文檔中,包括實(shí)驗(yàn)室檢查 (如X線檢查、心電圖等) 和檢驗(yàn)結(jié)果報告單。 (5) 研究者判斷不良事件是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)。不良事件記錄應(yīng)包括: (1) 不良事件所有相關(guān)癥狀的描述。 預(yù)期的藥物不良反應(yīng)是相對于未預(yù)期的藥物不良反應(yīng)的概念。 新藥的臨床試驗(yàn)中必須運(yùn)用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對其它情況加速報告，如重要的醫(yī)學(xué)事件可能不會立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)療措施來預(yù)防發(fā)生如上之一的情況，通常也被視為是嚴(yán)重的不良事件/不良反應(yīng)。 （Serious Adverse Event / Adverse Drug Reaction） 3）未預(yù)期的藥物不良反應(yīng)（Unexpected Adverse Drug Reaction） 過去經(jīng)常使用“副作用（side effect）”一詞來描述藥物的有害作用，也包括其有利作用，目前這一詞已建議不再使用，特別是不能看成是不良事件或不良反應(yīng)的同義詞。 對于已上市的藥品，上市后ADR的定義已被廣泛接受，并已在1972年WHO技術(shù)報告中描述如下：在人體上使用正常劑量來預(yù)防、診斷、治療疾病或改善生理功能時出現(xiàn)的有害和未預(yù)期的藥品反應(yīng)。 ICH所述的“藥物反應(yīng)（responses to a medicinal products）”一詞指的是所研究藥物與不良事件存在至少可能相關(guān)（不能排除相關(guān)性）。 WHO:ADR指的是合格的藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或者意外的有害反應(yīng)。 1）不良事件（AE, Adverse Event/ Adverse Experi