【正文】 、致病微生物耐藥 世紀(jì)難題 ! 2022/6/23 4 2022/6/23 5 美國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) *20222022年 每年預(yù)計(jì)有超過(guò) 9萬(wàn)人 嚴(yán)重感染MRSA病菌，全球有超過(guò) 5000萬(wàn) 人為 MRSA帶菌者。 專(zhuān)家警告 :MRSA在美國(guó)每年致死的人數(shù)可能超過(guò)艾滋病 ! 中國(guó)政府門(mén)戶網(wǎng)站 .全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用及細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)建立 . 2022/6/23 6 中國(guó)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) 我國(guó)臨床分離的一些細(xì)菌對(duì)某些藥物的耐藥性已居世界首位，耐藥菌引起的醫(yī)院內(nèi)感染人數(shù)，已占到住院感染患者總?cè)藬?shù)的 30%左右，每年有 8萬(wàn)人 死于抗菌藥濫用?！? 2022/6/23 8 資源有限，研發(fā)費(fèi)用昂貴： 一種抗菌新藥研發(fā)費(fèi)用 10億美元以上，周期 10年，而新一代耐藥菌產(chǎn)生只要 2年！ 科學(xué)家研制抗菌藥物的速度，趕不上抗菌藥物失效的速度！ 2022年第五十八屆 世界衛(wèi)生大會(huì)（ WHA）上指出： “確認(rèn)遏制抗菌藥物的抗藥性是實(shí)現(xiàn)聯(lián)合國(guó)千年宣言中所載的，經(jīng)國(guó)際商定的若干衛(wèi)生相關(guān)目標(biāo)的一個(gè)先決條件 ” 。大量使用抗菌藥迫使細(xì)菌要么適應(yīng)，要么死亡，這種現(xiàn)象被成為 “ 選擇性壓力 ” （ selective pressure）。研究人員稱(chēng)，自從冰川將這座湖泊掩蓋，創(chuàng)造了如此寒冷、黑暗、無(wú)氧的生態(tài)環(huán)境時(shí)起，這種細(xì)菌菌落已被隔離了約150多萬(wàn)年 ?，F(xiàn)有用于治療其他 “ 超級(jí)細(xì)菌 ” —— 比如說(shuō)對(duì)付耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)—— 的抗生素對(duì)攜帶 NDM1的細(xì)菌都束手無(wú)策。 2022/6/23 14 當(dāng)抗菌藥被不正確地使用 —— 使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短、應(yīng)用劑量過(guò)低、不適當(dāng)?shù)目咕V、或用法錯(cuò)誤等情況下， 病原體為了生存，被迫產(chǎn)生一些使藥物失活的 酶 、 或 改變膜通透性 阻滯藥物進(jìn)入、 或 改變藥物靶結(jié)構(gòu) 、或 改變?cè)写x過(guò)程 ，從而使細(xì)菌適應(yīng)和復(fù)制的能力大大提高，形成 “ 耐藥性 ” 。 ? 在 2022年的世界衛(wèi)生日，世界衛(wèi)生組織將推出六點(diǎn)政策一攬子計(jì)劃，制止抗菌素耐藥性的傳播。北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所的李耘、李家泰、王進(jìn)等研究人員６年來(lái)從京津滬等地１８家大醫(yī)院共收集到革蘭陽(yáng)性菌２５０６株。 2022/6/23 38 北京協(xié)和醫(yī)院 金黃色葡萄球菌 的耐藥性變遷 抗生素 1988 ～ 1989（ 244株） R% 1990 ～ 1994（ 563株） R% 1995 ～ 1999（ 1450株） R% 2022 ～ 2022（ 1879株） R% 青霉素 95 苯唑西林 0 8 頭孢唑林 0 慶大霉素 環(huán)丙沙星 0 紅霉素 79 萬(wàn)古霉素 0 0 0 0 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院 孫宏莉 徐英春 金葡菌的耐藥性為何突然暴漲？ 2022/6/23 39 MRSA特點(diǎn) 1： 90年代以來(lái) MRSA分離率在醫(yī)院獲得性感染臨床分離金葡菌中增長(zhǎng)迅速 上海地區(qū) 1977年～ 1979年 MRSA分離率為 5％， 1985年～ 1986年為 24％ ，1990年綜合性大醫(yī)院增至 50％，而 1993年則上升至 60％ ， 1998年達(dá) 64％ ，2022年達(dá) 。 （ 引自：馬越 ， 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 2022， 18（ 3） 185187） 2022/6/23 43 協(xié)和醫(yī)院 % 北京醫(yī)院 % 華山醫(yī)院 % 瑞金醫(yī)院 % 兒童醫(yī)院 % 兒科醫(yī)院 % 浙大一附院 54% 廣醫(yī)一附院 63% 武漢同濟(jì)醫(yī)院 % 重醫(yī)一附院 % MRSA 在中國(guó) 2022中國(guó) CHINET 2022/6/23 44 MRSA特點(diǎn) 4： MRSA感染治療選藥困難，缺乏安全有效的一線抗菌藥物 — 摘自 《 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 》 第 33～ 35頁(yè) 醫(yī)院獲得性肺炎、肺膿腫和膿胸的 病原治療 甲氧西林耐藥的金葡菌感染： 宜選： 萬(wàn)古霉素 或 去甲萬(wàn)古霉素 可選： 磷霉素 ， 利福平 ， SMZ 與 萬(wàn)古霉素 或 去甲萬(wàn)古霉素 聯(lián)合， 不宜單用！ 2022/6/23 45 應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(jiàn) (草案 )ⅩⅩⅢ —— 心胸大血管外科感染的防治 《 應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(jiàn) 》 撰寫(xiě)協(xié)作組 心臟大血管手術(shù)后感染及經(jīng)驗(yàn)性治療 2022/6/23 46 應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(jiàn) (草案 )ⅩⅩⅢ —— 心胸大血管外科感染的防治 《 應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(jiàn) 》 撰寫(xiě)協(xié)作組。 2022/6/23 49 CNS因不能產(chǎn)生游離血漿凝固酶而與金黃色葡萄球菌不同 ,目前已發(fā)現(xiàn)的 CNS有 32種 ,其中 16種從人身體分離出來(lái)的 ,而其余主要從動(dòng)物體內(nèi)分離 ,極少對(duì)人類(lèi)致病，臨床感染中最常見(jiàn)的是 表皮葡萄球菌 ,約占分離 CNS的 70%以上 ,其次為 溶血葡萄球菌 和 腐生葡萄球菌 。 國(guó)內(nèi)有專(zhuān)家對(duì)心臟直視手術(shù)后與中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染的病原學(xué)進(jìn)行了探討 ,并對(duì) 85例中心靜脈相關(guān)感染患者分離出的 97株病原菌進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn) ,中心靜脈導(dǎo)管 CNS相關(guān)感染的發(fā)生率較高 ,主要的致病菌為 表皮葡萄球菌 。國(guó)內(nèi)有人對(duì)近幾年急性尿路感染的尿培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行了分析 ,發(fā)現(xiàn)病原菌中CNS占主要地位 ,特別是 年輕女性 ,由 腐生葡萄球菌引起的尿道炎逐年增多 ,應(yīng)引起臨床重視。有文獻(xiàn)表明，嚴(yán)重感染、敗血癥和感染性休克中，直接由 VRE感染所致的死亡占 37％ 。耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌 (MRCNS)檢出率為 %， MRSA和MRCNS檢出率不斷升高。 在研究的 17例病例中， 15例為 MRSA感染。平均病人年齡為 20． 6歲。 MRSA對(duì) 223。 MRSA和 MRCNS引起的全身感染（包括敗血癥、心內(nèi)膜炎）在治療上非常困難，唯一有效的藥物是萬(wàn)古霉素等糖肽類(lèi)抗生素。應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類(lèi)藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。 2022/6/23 84 四、加強(qiáng)臨床微生物檢測(cè)與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作，建立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制 2022/6/23 85 到目前為止， MRSA 的治療 首選 萬(wàn)古霉素 ，長(zhǎng)此以往，必將增加萬(wàn)古霉素的選擇壓力，導(dǎo)致耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌的產(chǎn)生與流行。中國(guó)藥師， 2022， 4（ 1）： 4648 可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物 頭孢硫脒 萬(wàn)古霉素 2022/6/23 91 頭孢硫脒（ Cefathiamidine, CTM)， 頭孢唑林 (Cefazolin, CEZ)， 頭孢呋辛 (Cefuroxine, CXM) , 頭孢曲松 (Ceftriaxone, CRO) , 苯唑西林 (Oxdcillin, MPIPC)， 萬(wàn)古霉素 (Vanycin, VCM), 王睿，中國(guó)抗生素雜志 2022年 4月第 28卷第 4期 可用于治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的抗菌藥物 2022/6/23 92 頭孢硫脒與其它頭孢菌素對(duì) MRS體外抗菌活性結(jié)果比較 王睿等；頭孢硫脒等 6種抗菌藥物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌體外抗菌活性研究 ， 《 中國(guó) 抗生素雜志 》 2022， 28（ 4） ： 221223 。 目前對(duì)該藥治療革蘭陽(yáng)性球菌心內(nèi)膜炎的療效予以評(píng)價(jià)。 2022/6/23 104 奎奴普丁 /達(dá)福普丁 是原始霉素 ⅠA 的衍生物和原始霉素 ⅡB 的衍生物的混合物 (3:7)，可抑制蛋白合成，對(duì)葡萄球菌、屎腸球菌效果好，對(duì)糞腸球菌作用差，不良反應(yīng)主要為肌痛和關(guān)節(jié)痛。 泰利霉素（ telavancin） 為萬(wàn)古霉素衍生物，是快速及濃度依賴型殺菌劑 。 2022/6/23 106 甘氨酰環(huán)類(lèi)（ Glycyleyclines） 替加環(huán)素 屬甘氨酰環(huán)類(lèi)，該藥為半合成四環(huán)素米諾環(huán)素（ minocycline）的衍生物。由于結(jié)構(gòu)的改變?cè)擃?lèi)藥物抗菌作用增強(qiáng)， 尤其對(duì)呼吸道感染病原菌耐藥者抗菌活性明顯增高 。健康受試者對(duì)其單劑及多劑給藥（最高劑量為 8d）均耐受良好，消除半衰期約 1h。由于菌株間敏感性差異大，需按藥敏結(jié)果選擇用藥。 (4)SMZTMP。 (2)磷霉素 （ fosfomycin）其鈉鹽注射用藥常與萬(wàn)古霉素聯(lián)合用于 MRS感染。 Cefspan174。 2022/6/23 115 病人順從性與每日服藥次數(shù)的關(guān)系 407093020406080100一日3 次 一日2 次 一日1 次服藥次數(shù)順從性（ % ）⑵ 順從性高、 口服吸收不受進(jìn)食影響 頭孢克肟： 血清半衰期長(zhǎng)，口服一次有效濃度可維持 12小時(shí)，一天服藥1～ 2次，順從性高！ 2022/6/23 116 ⑶ 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 口服本品后有 40% ~5