聯(lián)合用藥的共識(shí)ucb-武漢(文件)
【正文】 3, 2022 and Luszczki et al, Epilepsia 47:1020, 2022 Oute Na+ blocker Na+ blocker AED with multiple actions Na+ blocker AED with multiple actions AED with multiple actions Additive efficacy or antagonism 相加或拮抗 Any other AED Gabapentin + + + ? ? ? ? + Variable and Unpredictable 不定 Synergistic efficacy 增效 Synergistic efficacy 增效 Levetiracetam + Other AEDs ? Additive or synergistic efficacy 18 Clinical reports of ―synergistic‖ AED binations Combination Seizure type Reference VPA + ETS Absence Rowan et al, 1983 VPA + CBZ Partial Gupta and Jeavons, 1985 Panayotopoulos et al, 1993 VPA + LTG Various Pisani et al, 1999 Brodie et al, 1997 LTG + TGB Partial Schapel et al, 1996 VGB + TGB Partial Leach and Brodie, 1994 TPM + LTG Partial Stephens et al, 1996 19 左乙拉西坦全新作用機(jī)制 1. 全新作用機(jī)制，添加治療更合理 2. 中樞選擇性，避免不必要的副作用 開(kāi)浦蘭 ? 突觸小泡蛋白 SV2A (Synaptic Vesicle 2A) 突觸小泡 超同步化 神經(jīng)元異常放電傳導(dǎo) 22 聯(lián)合用藥的選擇 1 藥物作用機(jī)制的考慮 2 藥代動(dòng)力學(xué)的考慮 3 副作用的考慮（安全性 /耐受性） 4 生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的考慮 23 理想抗癲癇藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征 ? 口服吸收迅速而完全 ? 生物利用度完全且穩(wěn)定 ? 半衰期較長(zhǎng) ,足以每日服 1次或 2次 ? 線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，即劑量與血藥濃度成比例變化 ? 蛋白結(jié)合率很低或不結(jié)合 ? 無(wú)肝酶誘導(dǎo)或抑制作用 ? 無(wú)活性代謝產(chǎn)物 ? 最好以原形排除 ? 藥動(dòng)學(xué)在個(gè)體之間的易變性很低 24 抗癲癇藥對(duì)肝酶的作用 傳統(tǒng)抗癲癇藥 ? 酶誘導(dǎo)劑 (1A2, 2C, 3A, UGTs) – CBZ – PHT – PRM – PB ? 酶抑制劑 – VPA (2C9, UGT, EH) 新型抗癲癇藥 ? 沒(méi)有作用 : – LEV – GBP ? 輕微誘導(dǎo) – OXC – TPM – LTG ? 抑制劑 – OXC (2C19) Carbatrol [prescribing information]. Newport, KY: Shire US, Inc。 2022. Keppra [prescribing information]. Smyrna, GA: UCB Pharma, Inc。 Topamax [prescribing information]. Raritan, NJ: OrthoMcNeil Pharmaceutical, Inc。 Patsalos PN 2022 口服后吸收快 近 100％吸收 － 不與食物產(chǎn)生作用 良好的生物利用度，很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度 近 100％生物利用度， 48小時(shí)濃度可達(dá)穩(wěn)定 線性動(dòng)力學(xué) 500－ 5000mg之間的劑量下都是線性的 血漿蛋白結(jié)合率 ≤10 ％蛋白結(jié)合 半衰期 6－ 8小時(shí)，腦脊液中的半衰期比血漿半衰期長(zhǎng)約 雖然半衰期短，臨床上顯示一天兩次就有療效 沒(méi)有藥物相互作用 體外試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何藥物相互作用； 臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用 不經(jīng)由肝臟代謝 主要的代謝在血液中通過(guò)水解方式完成； 主要代謝產(chǎn)物無(wú)活性 左乙拉西坦： 理想藥代動(dòng)力學(xué)，無(wú)臨床藥物交互作用 28 56 1 1 1 1 3 3 PHT 61 1 1 1 2 3 3 CBZ 67 1 2 1 2 3 3 VPA 67 2 1 1 2 3 3 LTG 72 1 1 3 3 3 2 TPM 86 3 3 3 2 12 3 94 3 3 2 3 3 3 LEV 理想 得分 % 影響其他 AEDs 受其他 AEDs影響 新陳代謝 藥代動(dòng)力學(xué) 給藥次數(shù) 口服吸收 藥物相互作用 3分 = 理想 2分 = 滿意 1分 =較弱 新型抗癲癇藥：接近理想的藥代學(xué)特征 Patsalos, Pharmacology amp。 AES Neurology 2022。41(10):12761283； 4 Betts et al., Seizure 2022。 ? 和單藥治療相比，聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)一種以上的不良反應(yīng) (全身、神經(jīng)系統(tǒng)等 )的比例更少 (OR 。 P=) 新型和傳統(tǒng)抗癲癇藥物安全性比較 Steiborn B,et Asian and Oceanian Epilepsy Congres 改變處方的患者 Logistic回歸結(jié)果 優(yōu)勢(shì)比 (95%CI) 新藥 (N=65) vs 老藥 (N=190) 治療手段比較 多藥 (N=89) vs 老藥 (N=166) 存在 ≥ 1種不良反應(yīng) vs 不存在 ) 無(wú)發(fā)作時(shí)間 ≥ 1年 vs 1年 全身性發(fā)作 vs 非全身性發(fā)作 39 LEV單藥療效和傳統(tǒng) AED療效相似 ,安全性更好 ? 隨機(jī)雙盲研究 576 位新發(fā)病的成年癲癇患者 (PS或 SGTCS) ? 卡馬西平 CR ( 4001200 mg/d) vs 左乙拉西坦 (10003000 mg/d) ? 因不良事件減量 /停藥者 – CBZCR 23%,LEV16% (p.05) ? 對(duì)于新診斷的 PS或 SGTCS來(lái)說(shuō)，左乙拉西坦是一線有效藥物 p=0.0002 0 10 20 30 40 50 60 卡馬西平 CR (n=235) 左乙拉西坦 (n=237) 百分比 (%) 70 p=0.0002 0 10 20 30 40 50 60 卡馬西平 CR (n=235) 左乙拉西坦 (n=237) 百分比 (%) 70 6個(gè)月無(wú)發(fā)作率 12 個(gè)月無(wú)發(fā)作率 Brodie MJ et al。(1):CD001901 4 Chadwick et al., Cochrane Database Syst Rev 2022。114:15768 1年后維持用藥的患者比例% 注：上述符號(hào)為不同的臨床研究 44 滴定期前一天和滴定開(kāi)始后1 3天內(nèi)癲癇無(wú)發(fā)作患者比例（% ）69 69 70 7069
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