【正文】 車間在生產(chǎn)藥品時，生產(chǎn)品種、所用廠房和設(shè)備的隨意亂變換、亂使用。遇到此類情況，按制劑標(biāo)準(zhǔn)限度的上限投料是符合規(guī)定的，也可經(jīng)過驗(yàn)證，并符合注冊要求。物料平衡設(shè)置的目的是防止混淆或差錯風(fēng)險(xiǎn)事后進(jìn)行控制的有效手段。對于口服制劑，交叉污染是藥品生產(chǎn)的主要風(fēng)險(xiǎn)，對于同一操作間多臺熱風(fēng)循環(huán)干燥機(jī)同時進(jìn)行多品種生產(chǎn)，因熱風(fēng)循環(huán)干燥箱難以做到密閉生產(chǎn)，有交叉當(dāng)污染的風(fēng)險(xiǎn)，所以在同一天、不同時間段，不得對不同產(chǎn)品分別上料和收料生產(chǎn)。應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)產(chǎn)品間無相互影響，驗(yàn)證時至少應(yīng)考慮物料、原料、微生物、生產(chǎn)環(huán)境不相互影響，清潔后的殘留符合規(guī)定。還有一類也應(yīng)包括其中，就是“高環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的原輔料和產(chǎn)品”，可參考《危險(xiǎn)化學(xué)品名錄》進(jìn)行判斷。 執(zhí)行清場時，根據(jù)劑型、工藝要求、作業(yè)方式等不同，可采用單批生產(chǎn)或多批次連續(xù)生產(chǎn)兩種方式。不必把所有的模具和沖頭都拆下來清潔，只對設(shè)備外表進(jìn)行清潔，對環(huán)境進(jìn)行清場。 對連續(xù)生產(chǎn)方式的清場檢查，即更換批次生產(chǎn)時的清場檢查目的是：檢查上批物料、產(chǎn)品、文件的清理完成結(jié)果，檢查合格后，方可轉(zhuǎn)換為下批號產(chǎn)品生產(chǎn)。對于已完成初級包裝的產(chǎn)品進(jìn)行非破壞性試驗(yàn)的，在確認(rèn)無混淆或污染風(fēng)險(xiǎn)、質(zhì)量合格后可以放回生產(chǎn)線。浮游菌、沉降菌的日常監(jiān)測周期，根據(jù)不同的潔凈等級、日常監(jiān)測結(jié)果的趨勢分析及風(fēng)險(xiǎn)評估，確定監(jiān)測頻次。留樣一般與檢驗(yàn)用樣同時取樣，分為檢樣和留樣兩部分。成品取樣樣品應(yīng)能代表整批產(chǎn)品的質(zhì)量屬性。微生物檢測取樣可以在內(nèi)包完成后進(jìn)行；含量檢測取樣可以在成型（如壓片包衣）后進(jìn)行。方法確認(rèn)是為了證明該檢驗(yàn)方法在本實(shí)驗(yàn)室條件下的適用性，確認(rèn)本實(shí)驗(yàn)室具備檢驗(yàn)條件和檢驗(yàn)?zāi)芰Γ艽_保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性。 1檢驗(yàn)方法確認(rèn)可理解為簡要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證。應(yīng)考慮再加工過程中，光、溫度、濕度、空氣、微生物等工藝條件和環(huán)境因素對結(jié)果和數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的影響，確保后續(xù)工藝對某項(xiàng)的檢驗(yàn)結(jié)果無影響。形式檢驗(yàn)的目的是：監(jiān)控生產(chǎn)商持續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，同時確保在發(fā)生變化時產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。 2非無菌原料藥藥典正文中沒有微生物限度檢驗(yàn)項(xiàng)目，企業(yè)可以抽檢，根據(jù)具體情況制定抽檢頻率。2原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀項(xiàng)有溶解度的描述，企業(yè)就必須進(jìn)行檢查，因?yàn)檫@直接影響到制劑的 “起效”。 連續(xù)化生產(chǎn)將逐步取代批量生產(chǎn)。2實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查一般分為實(shí)驗(yàn)室偏差和非實(shí)驗(yàn)室偏差兩類。該類偏差分為以下三種： ⑴非生產(chǎn)工藝偏差：系指因生產(chǎn)操作者未按SOP操作、設(shè)備故障或用錯料等原因引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。 ⑶如果是物料本身帶來的偏差，調(diào)查時分為兩種情況：① 進(jìn)廠檢驗(yàn)產(chǎn)生偏差，首先應(yīng)由QA或物流部門調(diào)查接收、暫存過程是否存在偏差，如無偏差應(yīng)由物料供應(yīng)商管理部門通知物料生產(chǎn)商調(diào)查其生產(chǎn)、儲存過程有無偏差，同時調(diào)查運(yùn)輸過程是否有偏差；②如果進(jìn)廠檢驗(yàn)合格，在使用或儲存過程出現(xiàn)偏差，應(yīng)由QA或物流部門調(diào)查存儲條件以及稱量過程是否有偏差。2與物料直接接觸的材料或包裝容器應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的檢驗(yàn)和控制，或有相應(yīng)的材質(zhì)證明，確保材料為食品級或藥用級，不對產(chǎn)品和物料質(zhì)量產(chǎn)生影響。為了有利于追溯和調(diào)查，建議選取較長的保存期限。3制劑生產(chǎn)使用的每批原輔料均應(yīng)留樣，便于追溯和調(diào)查。3原料藥企業(yè)需要定期目檢觀察所生產(chǎn)的每個原料藥批次。持續(xù)穩(wěn)定性考察的樣品不能稱為留樣。3新版GMP第226條（五）的“配制的培養(yǎng)基適用性檢查”應(yīng)按《中國藥典》 “附錄XIX Q 藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則3質(zhì)量控制試驗(yàn)”中的規(guī)定執(zhí)行。3潔凈區(qū)環(huán)境中檢測到的菌落，必要時，應(yīng)鑒別到種。4對于沒有標(biāo)識有效期的試劑（無機(jī)試劑和有機(jī)試劑），企業(yè)應(yīng)根據(jù)試劑保管、使用的經(jīng)驗(yàn)確定貯存期，對于性質(zhì)穩(wěn)定的試劑一般效期不應(yīng)長于5年，對于化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的試劑應(yīng)相應(yīng)縮短。 國外進(jìn)口的工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌钒雌渖a(chǎn)國或其它標(biāo)準(zhǔn)制定的，不能作為我國標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰? 專屬性是指可能存在的組分（如雜質(zhì)、降解物、基礎(chǔ)等）時，對被分析物準(zhǔn)確可靠測定的能力。 含量（或效價）測定：提供樣品中被分析物的含量或效價的準(zhǔn)確結(jié)果（參見USP1225/ICH Q2A Q2B）。物料初檢記錄的QA簽字不能算物料放行的簽字，因?yàn)槌躜?yàn)當(dāng)時，本企業(yè)的檢驗(yàn)還沒有完成，不可能做出結(jié)論。4年度分析報(bào)告中涉及的穩(wěn)定性考察，包括本年度未完成和已完成的該產(chǎn)品的所有批次的回顧分析。 產(chǎn)品持續(xù)性穩(wěn)定考察條件的濕、濕度有嚴(yán)格的范圍規(guī)定，產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)的貯存條件是一個比較寬泛的范圍。無需加速條件考察。50、每個品種規(guī)格每年都需考察一批次。 年度質(zhì)量分析報(bào)告還應(yīng)對該產(chǎn)品在本年度完成檢驗(yàn)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，分析產(chǎn)品穩(wěn)定趨勢，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有顯著變化應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。 據(jù)新版GMP第229條規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)自身管理、職責(zé)規(guī)定、管理流程設(shè)計(jì)來制定物料放行控制方法，可以采用檢驗(yàn)合格后直接釋放、ERP系統(tǒng)狀態(tài)控制釋放、QA審核放行等多種物料釋放模式。4藥企成品藥可根據(jù)自身需要制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，一旦確立了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)就必須按內(nèi)控放行標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。 專屬性有以下含義： 鑒別：確證被分析物符合其特性。但是，仲裁時以中國食品藥品檢定研究院提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窞闇?zhǔn)。這里，對實(shí)驗(yàn)室的試劑、試液、對照品進(jìn)行質(zhì)量檢查的方法有：目檢、鑒別、空白試驗(yàn)等，不一定需要含量檢查。產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析，常規(guī)的分類可按最終包裝前的產(chǎn)品分類。注：《中國藥典》 附錄XIX Q 藥品微生物實(shí)驗(yàn)室規(guī)范指導(dǎo)原則3質(zhì)量控制試驗(yàn)中指出，“除另有規(guī)定外，在實(shí)驗(yàn)室中，若采用已驗(yàn)證的配制和滅菌程序制備培養(yǎng)基且過程受控，那么同一批脫水培養(yǎng)基的適用性檢查試驗(yàn)可只進(jìn)行一次。因此，不能用每年新增批次穩(wěn)定性結(jié)果數(shù)據(jù)來評估、替代留樣觀察。3持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)符合《中國藥典》規(guī)定的條件。3與藥品直接接觸的內(nèi)包材留樣至產(chǎn)品放行后2年。因?yàn)槠涑善吩跈z驗(yàn)合格放行后，某些檢驗(yàn)項(xiàng)目（如可見異物檢查、無菌檢查、熱原等）在不破壞包裝完整性的情況下就不會再發(fā)生變化。2原輔料和內(nèi)包材的留樣時間至少保存至產(chǎn)品放行后兩年。 另外，糾正和預(yù)防是兩項(xiàng)工作。 ⑵生產(chǎn)工藝偏差：指因生產(chǎn)工藝本身缺陷引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差，即使用人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。實(shí)驗(yàn)室偏差應(yīng)由實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)人員進(jìn)行調(diào)查。全密閉真空投料、近紅外技術(shù)控制過程質(zhì)量等新型技術(shù)在生產(chǎn)中的應(yīng)用，或許會導(dǎo)致藥品生產(chǎn)離線檢測（即目前的中間產(chǎn)品和產(chǎn)品檢驗(yàn)方式）被禁止，一切檢測工作均在生產(chǎn)過程中完成。 “連續(xù)化生產(chǎn)”有別于目前制藥行業(yè)傳統(tǒng)的 “階段性（批量）生產(chǎn)”。 《中國藥典》規(guī)定：如采用其他方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果掌握使用，但在仲裁時仍以本版藥典規(guī)定的方法為準(zhǔn)（凡例第23條）2中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果用于成品的質(zhì)量評價，必須有完整的數(shù)據(jù)支持和風(fēng)險(xiǎn)分析以及風(fēng)險(xiǎn)評估、風(fēng)險(xiǎn)控制。 個人認(rèn)為：藥品放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該還是藥品國家標(biāo)準(zhǔn)，國家標(biāo)準(zhǔn)是糾偏限度，而企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是警戒限度。 1包材可以不用全項(xiàng)檢驗(yàn)，但應(yīng)經(jīng)過評估確認(rèn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)應(yīng)向供應(yīng)商索取形式檢驗(yàn)報(bào)告書和每批包材出廠檢驗(yàn)報(bào)告書。對于藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目多于藥典規(guī)定的或質(zhì)量指標(biāo)高于藥典要求的，在執(zhí)行藥典的基礎(chǔ)上，應(yīng)同時執(zhí)行原標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)項(xiàng)目和指標(biāo)。其他，如干燥失重、pH、熾灼殘?jiān)葘?shí)驗(yàn)室日常測試操作步驟不需要方法確認(rèn)。1一般使用法定來源的檢驗(yàn)方法前需做檢驗(yàn)方法確認(rèn)。成品的取樣量是否包括在成品的批數(shù)量內(nèi)GMP無要求，企業(yè)自行掌握，但必須記錄在批記錄中。取樣、分樣后的剩余樣品不能重新放入包裝中，因?yàn)楹茈y確保物料不受取樣、分析過程的影響。每個取樣容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號、發(fā)取樣日期，取自哪個包裝容器、取樣人員等信息。采用國標(biāo)GBT162922010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室懸浮粒子檢測方法。因此，依據(jù)新版GMP第56條有關(guān)中間控制區(qū)域的設(shè)置，一般在包裝生產(chǎn)線現(xiàn)場設(shè)置中間控制檢測操作臺，包裝生產(chǎn)的中間控制可以在現(xiàn)場進(jìn)行檢查，可避免樣品離開生產(chǎn)線，企業(yè)不應(yīng)當(dāng)采用風(fēng)險(xiǎn)評估作為企業(yè)不遵守或不執(zhí)行某條法規(guī)的理由和借口。1我國GMP對“清場的不同要求”： 在生產(chǎn)后清場的目的是：避免上批物料的遺留，避免微生物的滋生或產(chǎn)品的降解，以防止對生產(chǎn)環(huán)境及下一次生產(chǎn)產(chǎn)品的污染。 單批次生產(chǎn)的產(chǎn)品每次結(jié)束后需要把所有與物料接觸的部分進(jìn)行徹底的清潔（包括把所有模具和沖頭都拆下來清潔）；將所有與上批相關(guān)的生產(chǎn)物料、文件等清離現(xiàn)場，使之符合下次生產(chǎn)的要求，即所謂的“大清場”。 前者講清場的原則要求，主要是對生產(chǎn)后的清場與生產(chǎn)前的清場確認(rèn)的要求。對于潔凈生產(chǎn)區(qū)的微生物控制，應(yīng)從進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員、生產(chǎn)設(shè)備器具、物料、相關(guān)控制程序文件、生產(chǎn)環(huán)境五個方面進(jìn)行控制。不可避免時，同一品種、同一規(guī)格產(chǎn)品的不同生產(chǎn)工序在同一操作間內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)，應(yīng)進(jìn)行必要的風(fēng)險(xiǎn)評估，針對可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行必要的控制，防止不同工序間的交叉污染和混淆。兩者差異在于物料平衡是否包括可收集的廢品及生產(chǎn)過程、成品取樣數(shù)量，物料平衡可以準(zhǔn)確反映物料的使用情況和去向。注意合理計(jì)算、控制批平衡。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度范圍的確立也考慮到了原輔料含量等指標(biāo)的波動。其中對“廠房和設(shè)備”進(jìn)行編號的目的是識別建筑與設(shè)備的安裝位置，方便設(shè)備、工藝及生產(chǎn)管理。1口服固體制劑批號應(yīng)按同一混合設(shè)備一次混合的產(chǎn)品為一批，用于藥品生產(chǎn)