【正文】 進行重新檢驗確認？（TZ294）（二）附錄（FL） 答：準確地說，B級區(qū)到D級區(qū)間不是緩沖，而是氣鎖，B級區(qū)到D級區(qū)或C級區(qū)，器具退出只設一個氣鎖。 114. 在潔凈區(qū)中，B+A，C+A，D+A，這三個級別中的A級有何區(qū)別，均檢測或控制哪些項目？（FL1）在無菌操作的B+A中的A，稱A級，我國規(guī)范有明確的要求。 ◇靜態(tài)要求：軋蓋機送風，軋蓋機運行/不傳輸小瓶和鋁蓋，且無操作人員操作條件下測試；探頭應位于過濾空氣的保護點上方。 ◇做煙霧試驗，…證明對瓶子的有效保護，是背景環(huán)境空氣不干擾的保護區(qū) 116. 隧道烘箱負載試驗怎樣保證溫度探頭進入小安瓶，如何測定？（FL1）如是干熱滅菌，可根據不同情況采用不同的方式，例如，將規(guī)格相近的西林瓶，瓶壁比安瓿厚，具有更強的挑戰(zhàn)性，來替代安瓿；也可將3個安瓿扎在一起，將探頭置于3 個瓶中間的位置。沉降菌只是監(jiān)測工藝過程中環(huán)境是否受控的手段之一。120. 不能進行在線滅菌，在線清洗的配置系統(tǒng)如何控制？如控制清洗的溫度、時間、壓力？（FL1）可參見PDA TR 清潔驗證應考慮的關鍵 (1998)。 121. 不同潔凈級別差壓梯度如何進行有效控制？（FL132）品種不同時，所采取的方法也存在差異。 答：請問，當你投料時，如何保持正壓？FDA組織了特別調查組，經仔細、嚴慎的調查采取了這一應對措施—空氣阻斷。 歐盟無菌藥品附錄第50條、WHO 。這樣的技術性問題，不是由GMP來規(guī)定，GMP只規(guī)定要求，卻不規(guī)定實現目標的技術手段。 124. 非最終滅菌產品的生物負荷受控時，是否可不做起泡點試驗？（FL175）過濾器的完整性是除菌工作的前提條件，當然還可以采用過濾器說明書規(guī)定的其他方法證明過濾器的完整性。如果沒有建立起這種相關性，那么，起泡點試驗合格與否并不能說明除菌過濾的有效性。 125. 過度殺滅LVP，玻瓶、膠塞是否可不單獨滅菌？（FL1）由于膠塞與瓶口的密封部位較難滅菌，有些企業(yè)采用將膠塞單獨滅菌的方法，但這并非法規(guī)的強制要求，最終要靠驗證數據來說明。 126. 小容量注射劑滅菌柜熱穿透實驗怎么做？(FL1)這只是示例說明，并不排除使用小的無線溫度探頭的可能性。 127. 藥液經除菌過濾并于105℃滅菌，灌裝是否可在C+A？(FL113)(FL124)國外采用汽化過氧化氫是一種發(fā)展趨勢。 答：按批的定義去處理，原則是被分裝應是同一批的“無菌原料藥”；不應將不同批的原料藥，在同一批分裝中合并成分裝的一個批號.詳見美國注射劑協(xié)會技術報告No 40.至于轉移過程是否可能出現污染，取決于操作方式，氣流方向等因素。 WHO ：如果被滅菌品不是裝在密封容器中，則應使用合適的材料將其適當包扎，所用材料及包扎方式應有利于去除空氣和蒸汽穿透并能防止滅菌后被污染…，也可使用特別設計的，既可進蒸汽，又可排除空氣的可濕熱滅菌不銹鋼容器。 答：規(guī)范沒有規(guī)定。…可流通蒸汽滅菌的小容量注射劑，由于空氣中出現孢子的概率較低，且其耐熱性一般比藥典提議的生物指示劑要低得多，因此，這類產品無菌保證水平通常會高于單純的無菌生產產品的水平，其監(jiān)控要求，應由國家局解釋。 137. 自凈時間測試。 答：ISPE HVAC指南認為，自凈時間比換氣次數更能說明HVAC的凈化能力，所謂自凈時間，ISPE HVAC2009 P253頁對此有計算公式。 答：無菌操作區(qū)及其輔助區(qū)的設計有多種形式，要根據具體情況分析它的合理性。 答：這是一個比較現實的問題，清洗的目的是什么，要解決什么問題？因為清洗后，貯罐及管路等會有部分積水，除非你用壓縮空氣或氮去吹干，否則會影響下批初始產品的濃度，清洗需要操作時間，也會造成浪費。 ◇降低微生物負荷(微生物污染水平)（如：HVAC中的HEPA=高效過濾器） 146. 潔凈室溫濕度無特殊要求，對于大輸液車間來說，有何好的建議和方法來審評及控制溫濕度？有何好的評估手段及控制方法以符合GMP要求？（FL110（九）答：我國規(guī)范無菌藥品附錄第十條（九）有原則要求：應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。潔凈區(qū)的消毒一般需要第二種消毒劑，至少可以說臭氧替代不了酒精，用于擦拭消毒的目的。 答：我國規(guī)范無菌藥品附錄第七十五條（二）要求，應當采取措施降低過濾除菌的風險。換言之，我國規(guī)范并沒有規(guī)定生產前必須做完整性檢查。 防止再次污染有多種連接方式，如有需要，可與Millipore、Pall等公司洽談。 答：C級區(qū)中有A級送風，這是局部保護的概念，A級送風有靜態(tài)微粒測試的要求，但無微生物控制限度標準?？傊?，憑數據說話，按風險大小處理。 150. 純化水使用回路、注射水系統(tǒng)應采用什么方法處理，以降低系統(tǒng)的微生物污染水平？注射用水及純蒸汽系統(tǒng)往往會出現紅銹，企業(yè)是否有必要每年象設備初始鈍化那樣，將系統(tǒng)定期鈍化？（FL1）此外，可根據微生物污染水平的變化，定期采用巴氏消毒法消毒，例如，在80℃以上循環(huán)1小時?！?紅銹是行業(yè)中的一種普遍現象。“紅銹的標準”仍是以符合美國藥典的水質標準為依據。也可根據問題的嚴重程度采用磷酸、檸檬酸、草酸以及檸檬酸銨來處理。 151. 滅菌器（使用山東新華的設備）（器具滅菌、安瓿滅菌）的排水是否也是設有空氣阻斷？(TZ5FL29) 152. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(TZ5FL29)吹淋傳遞窗的設置通常采用單向流的方式，因此有送風速度的要求，由于傳遞窗內沒有實際生產操作，理論上應在靜態(tài)條件下達到所進入級別的要求，基本是一個設計要求，因為它比較小，除風速外，靜態(tài)的其它指標很難測試。 傳遞窗級別設置的原則，可參見 規(guī)范附錄1 第三十條 …更衣室后段的靜態(tài)級別應當與其相應潔凈區(qū)的級別相同。 154. 無菌工作服樣式及相關的更衣程序，有沒有更適合中國國情和現狀的，操作簡單、實用性強的？（FL124）現企業(yè)存在的普遍性問題是人員的口罩用不透氣的潔凈服材料做成，有的還與頭罩連一起，以反復使用，節(jié)約費用。 答：除菌過濾后，當然檢不到微生物了，因此，生物負荷的樣品是在除菌過濾前取的，不加活性炭的工藝可直接取配制好的藥液。 流通蒸汽滅菌是WHO及我國規(guī)范提到的補充滅菌手段，即使在強化工藝處理的前提下（按無菌生產要求），也不應取消。 156. C級背景下A級（過度殺滅最終滅菌小容量注射劑）是否需要塵埃粒子在線持續(xù)監(jiān)測？（FL1）我國規(guī)范引用了國際標準，沒對可最終滅菌小容量注射劑設置持續(xù)監(jiān)測的要求。 157. 如何實現附錄1要求的“應有空調機組送風故障報警系統(tǒng)”？高效過濾器必須安裝壓差報警系統(tǒng)來確定更換周期嗎？（FL1）隧道式滅菌器是由D級進B級的，這與A和B之間的所謂穿越不能相提并論的?！蹦敲磳τ谑褂肂FS設備灌裝的滴眼劑及使用鋁塑復合管包裝的眼用凝膠產品，可不必執(zhí)行100%檢漏的要求，只按要求進行相應的驗證即可，這么做是否可行？（FL177）因此，建議采用生物安全柜，這樣同時解決了陽性接種污染風險和從事靈敏度試驗人員的安全問題。 162. 2010版GMP—附錄1中第79條款規(guī)定：“應當逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進行檢查。 答：原則上說，滴眼劑也是100%檢漏的；有的品種是渾懸劑，不是澄清液，此情況下，也有必要對產品的外觀缺陷作目檢。 163. 2010版GMP關于 除菌過濾的相關問題：（FL175） （2）2010版GMP對于除菌過濾器使用次數是否有規(guī)定？ 答：不同產品的除菌過濾工藝，均應通過驗證。 161. 2010版GMP—附錄1中第77條款規(guī)定“熔封的產品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應當作100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應當根據操作規(guī)程進行抽樣檢查。不同的產品及設備，風險各不相同，不要簡單地用一種技術手段去包括所有的操作，換言之，應通過驗證，用數據說話。 答：所提的問題脫離了一個關鍵要素，即產品是否完成了最終密封，而離開了這個大的前提，談A級與B級之間的所謂傳輸是沒有意義的。 160. 若無菌灌裝設備的傳送帶在A級與B級之間進行了穿越，這與附錄1第36條規(guī)定：“除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。在B級區(qū)傳送帶出口以外如為C級區(qū)，不再設單向流保護；廢棄物出口應在清場結束時（無產品生產時）處理，廢棄物的傳出需通過物料氣鎖。 159. ORABS產品傳送帶出口及廢棄物出口，是否需在ORABS外側加層流保護？（FL1） 答：如軋蓋和洗瓶均設在D級區(qū)，進D級區(qū)的人員沒有必要單獨設置，但功能間應分開設置，避免互相干擾。 答：普通傳遞窗是沒有送風的，談不到風速要求，有的企業(yè)加了紫外燈，對表面微生物有一定的殺滅作用。因為鈍化并不能徹底解決紅銹問題，過度鈍化會加大工作量，而且有可能損壞系統(tǒng)。系統(tǒng)曾3次鈍化及去紅銹，每次處理一周后，整個系統(tǒng)又出現紅銹了…。…在某些情況下，水系統(tǒng)運行12個月即會出現紅銹。企業(yè)在實踐中認識到，過多滅菌或用臭氧消毒，潔凈工作服易掉屑/纖維，對環(huán)境反而不利。接著在（三）中要求，除菌過濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。然而，有一些因素影響臭氧消毒的效果，如環(huán)境溫度、濕度、粉塵土、設備數量、密封程度、空氣潔凈度、雜物堆放比例等。 147. 潔凈區(qū)環(huán)境消毒只用臭氧行嗎？還需要再用一種消毒劑？（FL143）溫濕度要求可在HVAC的用戶需求中闡明，另可加自控的要求，以保證滿足生產工藝的要求。 答：規(guī)范十分明確，需要日常監(jiān)測。歐盟對無菌操作區(qū)的B級（與歐盟不同，美國CGMP指南中沒有B級的提法，只有動態(tài)萬級的要求，FDA不要求對5微米的大粒子進行監(jiān)控），遠程懸浮粒子監(jiān)測只是建議。 144. 高效過濾器必須做氣溶膠檢漏嗎？用粒子掃描代替可否？有何好的方法和建議能夠確保在第一時間發(fā)現運行后的高效過濾器漏了？（FL1） ◇直接與無菌產品接觸（如：無菌灌裝中使用的壓縮空氣）請注意，氣體過濾器的截留效率比液體過濾器高出10~100倍。 143. 用于塑料瓶氣洗的終端壓縮空氣濾器完整性實驗如何做？怎樣才能有好的辦法檢測到濾芯漏了？（FL142）換言之，應作風險評估。 138. 凍干粉針軋蓋間設計為C+A時，軋蓋間人流通道可以跟C級人流通道公用嗎？(FL1) WHO 無菌藥品沒有規(guī)定懸浮粒子遠程監(jiān)測的要求。 答：遠程監(jiān)控主要用于微粒（懸浮粒子）的測試，歐盟無菌生產（aseptic processing）要求A級區(qū)采用，必要時在B級區(qū)也采用，并沒有指浮游菌的在線監(jiān)測。有些企業(yè)的脈動真空滅菌柜設定在室溫條件下卸載；另一些企業(yè)在B級區(qū)一側卸載時，B區(qū)室溫在25℃左右，但卸載溫度過高（如65℃），溫差達40℃，因B級的微生物指標在10個菌/立方米，有可能因高的溫差導致非密封裝載的再次污染，因此設單向流。 答：為防止工業(yè)蒸汽中胺、肼、醛類對產品的不利影響，國外通常采用純蒸汽加濕。 答：GMP并沒對此規(guī)定，有條件時建議在線監(jiān)測，但這不是強制要求。 答：GMP并沒有規(guī)定采用何種方法，目前主要是采用擦拭法。 答：國際上，無論是FDA、歐盟、日本或WHO的GMP中，只提出目標，對實現目標的技術手段不作規(guī)定。 答：通常均采取濕熱滅菌，在脈動真空滅菌柜完成。但這些技術細節(jié)不可能由GMP來規(guī)定。一般說來，當灌裝機比較小時，單向流由設備自帶，但是采風形成的風壓點不能低于回風的風壓點；當灌裝機比較大時，則可能直接從風管直接取單向流設計方式。 123. 大溶劑注射液灌裝室按C+A配置，A級采風可否直從側上方直接采C級室內風？（FL1）法規(guī)的要求體現了對風險的特別關注，我們對此法規(guī)的要求切不可等閑視之。 答：這個問題涉及到多區(qū)域的物料轉運問題，與你生產線的配置情況關系十分密切。更重要的是，你應當定期進行趨勢分析，從大量的數據中，來看你的工藝環(huán)境是否處于良好的受控狀態(tài)，這包括沉降碟和其它監(jiān)測數據。 答：不需要。如果用細菌內毒素進行挑戰(zhàn)試驗，那么，它的效果將比一般干熱滅菌高出10的100次方倍（參見美國注射劑協(xié)會技術報告TR 0381 ），溫度分布不再是所關注的問題。 112. 洗衣房（潔凈服的清洗）是否改在潔凈區(qū)內？（FL126）可參見美國注射劑協(xié)會技術報告TR291998。 111. 若對罐內壁清潔后的最終清潔水的檢測，TOC、pH、電導率均合格，能否認為殘留物限度是在可接受范圍（中藥注射劑）？（FL1） 答：按規(guī)范要求，安瓿需作檢漏試驗，在正、負壓試驗操作后，逐支目檢是檢漏試驗必要的組成部分。 109. 除“有證據證明退貨產品質量未受影響外，因質量原因退貨和召回的產品，應在質量管理部門監(jiān)督下銷毀，涉及其他批號時，應同樣處理”。如是官方機構，體制上不可能做到。 108. 對于“委托方應當對受托生產或檢驗的全過程進行監(jiān)督”，這一點如何做到？（TZ282） 如二者就在一個大院