【正文】 期：年產(chǎn)500噸頭孢氨芐的車間工藝設(shè)計(jì)（重排擴(kuò)環(huán)工段）摘 要頭孢拉定 (Cephradine, Velosef) 別名：先鋒霉素Ⅵ、頭孢菌素Ⅵ等。論文中取得的研究成果除加以標(biāo)注和致謝的地方外，不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包括本人為獲得其他學(xué)位而使用過的材料。分類號(hào) 密級(jí) UDC 學(xué) 位 論 文年產(chǎn)500噸頭孢氨芐的車間工藝設(shè)計(jì)作者姓名：****指導(dǎo)教師：**** 教授申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：本科學(xué)科類別：****學(xué)學(xué)科專業(yè)名稱：年產(chǎn)500噸頭孢氨芐的車間工藝設(shè)計(jì)論文提交日期：2014年*月*日論文答辯日期：2014年*月*日學(xué)位授予日期： 答辯委員會(huì)主席： 評(píng)閱人： ** 大 學(xué)2014年*月43 / 54A Thesis for the Degree of Master in Control Theory and Control EngineeringProcess design of workshop與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示誠摯的謝意。本品為第一代半合成頭孢菌素，抗菌作用與頭孢氨芐相似。本設(shè)計(jì)基于原料藥車間的設(shè)計(jì)對(duì)頭孢拉定生產(chǎn)做了個(gè)詳細(xì)的研究，并對(duì)頭孢拉定原料藥車間做了初步的設(shè)計(jì)。車間的布局符合生產(chǎn)最優(yōu)化的原則，并嚴(yán)格按照CMP的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)，使得其能順利進(jìn)行頭孢拉定原料藥的生產(chǎn)。aliasADMsoisofresulteffectsimilarCephradinegenerationdrugfirstofUScephalosporinsonlybutitproductinbecauseantibacterialcharacteristicsgoodsandvarietyInapprovedinbyanddisplaydueapplication workshop designed to cephalosporins that pull scheduled production,and it is also a preliminary design about cephalosporin Rivet bulk drugs39。臨床主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等的感染，如支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、腸炎及痢疾等。頭孢拉定抗菌譜比較廣，對(duì)本品敏感的致病菌包括化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌(包括產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌，不包括甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌)、腦膜炎奈瑟氏球菌、淋球菌。[5]結(jié)構(gòu)式： 頭孢拉定市場分析該藥的口服劑型在我國使用率較高，20世紀(jì)90年代已是這一品類中的佼佼者，該藥由百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)，1974年通過FDA批準(zhǔn)后上市，商品名為泛捷復(fù)，在臨床應(yīng)用的30年中發(fā)揮了非常重要的作用，到1998年國外總產(chǎn)量約在475噸左右，泛捷復(fù)在全球暢銷品種中排名372位，銷售額8000多萬美元，頭孢拉定1998年在我國藥品市場名列第三位。近兩年，在多方面因素影響下，頭孢拉定的外貿(mào)出口進(jìn)展轉(zhuǎn)好，2004年3季度比上年同期上升了48％，全年頭孢拉定、。我國醫(yī)藥工業(yè)開發(fā)頭袍拉定始于80年代末90年代初,生產(chǎn)起步較晚。我國口服頭孢原料藥產(chǎn)量發(fā)展緩慢的原因是生產(chǎn)技術(shù)未過關(guān)，發(fā)酵單位低, 成本高,影響了生產(chǎn)發(fā)展現(xiàn)階段頭孢拉定市場基本本上仍被進(jìn)口貨源壟斷。由此看來, 只有提高收率, 增加7ADCA的生產(chǎn)數(shù)量, 將國產(chǎn)口服頭孢原料藥成倍發(fā)展上去，才能真正實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)原料藥的自給自足。此種物質(zhì)在疾病的診斷，治療，癥狀緩解，處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其他直接作用，或者能影響機(jī)體的功能或結(jié)構(gòu)。原料藥只有加工成為藥物制劑，才能成為可供臨床應(yīng)用的醫(yī)藥。天然化學(xué)藥按其來源，也可分為生物化學(xué)藥與植物化學(xué)藥兩大類。原料藥質(zhì)量好壞決定制劑質(zhì)量的好壞，因此其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求很嚴(yán)，世界各國對(duì)于其廣泛應(yīng)用的原料藥都制訂了嚴(yán)格的國家藥典標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制方法。 設(shè)計(jì)依據(jù)本設(shè)計(jì)的依據(jù)主要來源于《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998修訂和200704版）、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（附錄）》、2005版和2010版《中國藥典》中的有關(guān)規(guī)定。其中工藝設(shè)計(jì)部分要求達(dá)到施工圖設(shè)計(jì)階段的要求，而非工藝設(shè)計(jì)部分和公用系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求達(dá)到擴(kuò)大初步設(shè)計(jì)的要求。 設(shè)計(jì)的目的和意義本課題根據(jù)其原料藥的制備工藝以及其物理化學(xué)性質(zhì)，選擇合適的輔料，設(shè)備及成型工藝，設(shè)計(jì)操作上合理，技術(shù)上先進(jìn)，經(jīng)濟(jì)效益高，符合GMP認(rèn)證的制劑車間。進(jìn)行畢業(yè)設(shè)計(jì)，是對(duì)我在大學(xué)的最后階段運(yùn)用四年所學(xué)知識(shí)解決制藥工程車間設(shè)計(jì)實(shí)際問題的檢驗(yàn)，使我掌握固體制劑GMP 車間設(shè)計(jì)的程序、原則和方法。7ADCA與側(cè)鏈縮合前，其C4位羧基和C7位氨基必需先保護(hù)，保護(hù)方法，一般有兩種，一是用有機(jī)堿(四甲基胍(TMG)等)與7ADCA形成可溶鹽；二是硅烷類試劑與7ADCA反應(yīng)，形成硅酯化的7ADCA，硅試劑例如有雙(三甲基)硅脲(BSU)、六甲基二硅胺(HMDS)、三甲基氯硅烷(TMCS)等，其中，BSU活性較強(qiáng)，價(jià)格較貴，TMCS活性最差，價(jià)格便宜。此工藝具有原材料易得，價(jià)格便宜，副產(chǎn)物少，三廢易于處理，成本較低等優(yōu)點(diǎn)，成品質(zhì)量符合《中華人民共和國藥典》2000版標(biāo)準(zhǔn)。將雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽，二氯甲烷，加至反應(yīng)罐中，通氮?dú)?，降溫?℃，加入2，6二甲基吡啶，繼續(xù)降溫至15℃，加入特戊酰氯，維持10℃反應(yīng)1h。[6]硅脂化的7ADCA7ADCAHMDS混合酸酐水解反應(yīng)縮合前體酸鈉特戊酰氯 結(jié)晶水層萃取分離脫色 物料衡算物料衡算是所有工藝計(jì)算的基礎(chǔ)，通過物料衡算可確定設(shè)備容積、臺(tái)數(shù)、主要尺寸，同時(shí)可進(jìn)行熱量衡算、管路尺寸計(jì)算等等。 7ADCA硅脂化的物料衡算，反應(yīng)程度為100%，反應(yīng)有氣體生成，%。表2 混合酸酐制備的物料衡算輸入質(zhì)量（體積）輸出進(jìn)入下一步二氯甲烷220L二氯甲烷220L雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽75kg雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽特戊酰氯35L特戊酰氯混合酸酐混合酸酐Nacl 縮合反應(yīng)的物料衡算該反應(yīng)不生產(chǎn)氣體副產(chǎn)物，只有有機(jī)副產(chǎn)物，所有沒有物料損失，所有物質(zhì)全部進(jìn)入下一步反應(yīng)。所使用的鹽酸為37%，反應(yīng)程度為98%。表6 過濾脫色的物料衡算輸入質(zhì)量（體積）輸出進(jìn)入下一步HMDSHMDS糖精糖精甲苯甲苯硅脂化的7ADCA硅脂化的7—ADCA二氯甲烷二氯甲烷雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽特戊酰氯特戊酰氯NaclNacl混合酸酐混合酸酐縮合物縮合物副產(chǎn)物副產(chǎn)物水水鹽酸鹽酸頭孢拉定頭孢拉定 結(jié)晶反應(yīng)的物料衡算假設(shè)結(jié)晶反應(yīng)的效率為99%。當(dāng)內(nèi)能、動(dòng)能、位能的變化量可以忽略且無軸功時(shí)，輸入系統(tǒng)的熱量與離開系統(tǒng)的熱量應(yīng)平衡，由此可得出傳熱設(shè)備的熱量平衡方程式:Q1＋Q2＋Q3=Q4＋Q5＋Q6式中：Q1—物料帶入設(shè)備的熱量，kJ；Q2—加熱劑或冷卻劑傳遞給設(shè)備及所處理物料的熱量或冷量，kJ；Q3—過程的熱效應(yīng)，kJ；Q4—物料帶出設(shè)備的熱量，kJ?！妫╊^孢拉定的定壓比熱— kJ/（kg℃）H2O的定壓比熱— kJ/（kg214g/mol81kJ/mol=103kJ。2) 混合酸酐反應(yīng)的能量衡算進(jìn)料溫度25℃，進(jìn)雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽的料量75kg，向環(huán)境散熱Q=75kg0℃273g/mol81kJ/mol=103kJ。1）萃取反應(yīng)操作一個(gè)半小時(shí)，2）過濾脫色過程為常溫操作，物料進(jìn)出口溫度都為25℃，主要是活性炭脫色釜的耗能。總之，首先要考慮設(shè)備的適用性，使用能達(dá)到藥品生產(chǎn)質(zhì)量的預(yù)期要求。生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)還應(yīng)便于徹底清潔。設(shè)備表面應(yīng)光潔，易清潔。2）設(shè)備的設(shè)計(jì)或選用應(yīng)能滿足產(chǎn)品驗(yàn)證的有關(guān)要求，合理設(shè)置有關(guān)參數(shù)的測試點(diǎn)。[4] 選擇設(shè)備根據(jù)原料藥合成車間的工藝要求，要用到的設(shè)備有:反應(yīng)釜，水解釜，縮合釜，結(jié)晶釜，冷凝器，活性碳過濾釜，萃取設(shè)備，泵 設(shè)備型號(hào) 蒸汽加熱不銹鋼反應(yīng)釜生產(chǎn)單位：浙江大宇輕工機(jī)械有限公司 主要參數(shù)：公稱容量(L)：500 內(nèi)鍋尺寸(Φ/mm)：900 夾套尺寸(Φ/mm)：1000 電機(jī)功率（KW）：3 攪拌轉(zhuǎn)速（r/min）：60100 減速機(jī)型號(hào) ：BLD 32主要特點(diǎn)：是一種高效節(jié)能的反應(yīng)釜，采用優(yōu)質(zhì)的不銹鋼精制而成，具有耐壓、耐酸、耐腐蝕等良好的機(jī)械性能，具有不掛料，易清洗，升降溫快速，易控制、攪拌均勻，壽命長等突出特點(diǎn)，該反應(yīng)釜（專利號(hào)：），在相同的換熱面積下比常規(guī)反應(yīng)釜節(jié)能40％以上，廣泛用于人造板及化工醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品、冶金、涂料、合成纖維等行業(yè)。不銹鋼縮合釜的外壁常用碳鋼制成，內(nèi)襯不銹鋼，也有襯搪瓷的。用于本體聚合的，則釜內(nèi)不裝攪拌器，且不串聯(lián)。攪拌器有錨式、框式、漿式、渦輪式,轉(zhuǎn)動(dòng)機(jī)構(gòu)可采用擺線針輪減速機(jī)、無級(jí)變速減速機(jī)、密封裝置可采用機(jī)械密封，加熱冷卻可采用夾套、半管、盤管結(jié)構(gòu)，加熱方式有蒸汽、電加熱、導(dǎo)熱油，以滿足耐酸、耐高溫、耐磨損、抗腐蝕等不同工作環(huán)境的工藝需要。罐體對(duì)外連接口采用衛(wèi)生快開接頭。罐體設(shè)有視燈視鏡、攪拌裝置、入孔加料口、洗罐器、呼吸器、藥液入口、注射水入口、回流口、蒸汽入口、凝水出口、冷卻水入、出口、物料出口、排污口、取樣口、策問、液位裝置。 　　 ：對(duì)設(shè)備安裝維修極為方便。、密封、耐酸堿、耐壓選擇理由：結(jié)構(gòu)簡單，便于安裝、維修、轉(zhuǎn)運(yùn)。4140轉(zhuǎn)鼓直徑(mm)530重量（kg）：5000主要特點(diǎn)：用于發(fā)酵液、乳濁液及固型物含量為15％的懸浮液的分離，例如，油類：燃料油、潤滑油的再生，植物油的提純；化工類：膠乳分離，硝化甘油，苯酸（氨制造中）；制藥：青霉素，羅紅霉素等抗生素的提取，細(xì)菌、生物堿的提取；食品的分離，飲料，調(diào)味劑的分離。達(dá)到理想的密封狀態(tài)，形成良好的吻合。并且在該圖中，所有管道均應(yīng)標(biāo)明物料流向以及用到的輔助零部件。在該設(shè)計(jì)過程中，車間平面布置和設(shè)備布置的思路如下。（第五十條）c)更衣室、浴室及廁所的設(shè)置不得對(duì)潔凈室(區(qū))產(chǎn)生不良影響。（第五十八條）（3）摘自《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》a)廠房必須按生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的要求劃分潔凈級(jí)別；膠囊劑的生產(chǎn)一般是在300000級(jí)潔凈廠房。人員及物料應(yīng)分別通過與其生產(chǎn)潔凈級(jí)別要求相適應(yīng)的緩沖設(shè)施進(jìn)入。凈化用室的設(shè)置要求與生產(chǎn)區(qū)的空氣潔凈度等級(jí)相適應(yīng)；生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)計(jì)。d）下列生產(chǎn)輔助用室的布置要求：稱量室宜靠近原輔料室，其空氣潔凈度等級(jí)宜同配料室；設(shè)備及容器具清洗室需要在潔凈區(qū)內(nèi)清洗的設(shè)備及容器具，其清洗室的空氣潔凈度等級(jí)應(yīng)與本區(qū)域相同；清潔室或滅菌室與潔凈室之間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗（柜），用于傳遞原輔料、包裝材料和其他物品。廁所、淋浴室、休息室等生活用室，可根據(jù)需要設(shè)置。（4）車間內(nèi)應(yīng)采取的勞動(dòng)保護(hù)、安全衛(wèi)生及防腐蝕措施。（第四十九條）b)工作區(qū)和中間物料貯存區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以有序地存放設(shè)備和物料，避免不同藥品或物料混淆，避免交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。（第五十六條）f）原輔料的稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。人員及物料應(yīng)分別通過與其生產(chǎn)潔凈級(jí)別要求相適應(yīng)的緩沖設(shè)施進(jìn)入。凈化用室的設(shè)置要求與生產(chǎn)區(qū)的空氣潔凈度等級(jí)相適應(yīng)；生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)計(jì)。d）下列生產(chǎn)輔助用室的布置要求：稱量室宜靠近原輔料室，其空氣潔凈度等級(jí)宜同配料室；設(shè)備及容器具清洗室需要在潔凈區(qū)內(nèi)清洗的設(shè)備及容器具，其清洗室的空氣潔凈度等級(jí)應(yīng)與本區(qū)域相同；清潔室或滅菌室與潔凈室之間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗（柜），用于傳遞原輔料、包裝材料和其他物品。廁所、淋浴室、休息室等生活用室，可根據(jù)需要設(shè)置。根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)特點(diǎn)以及工廠面積、地形、地質(zhì)等條件的不同，車間布置形式可采取集中式或單體式。（4）設(shè)備的排列順序設(shè)備的布置排列順序通常是按照工藝流程的順序進(jìn)行安排布置的，保證水平方向和垂直方向的連續(xù)性，避免物料的交叉往返。有時(shí)還要考慮堆放一定數(shù)量的原料、成品和包裝材料所需的面積和空間。c)控制室應(yīng)布置在設(shè)備或裝置的上風(fēng)向，且與各設(shè)備或裝置的距離應(yīng)適中。g)控制室內(nèi)常設(shè)有維修室、休息室等輔助和生活用室?？刂剖摇⒒?yàn)室、辦公室、等人流密度較高的房間宜布置在南面，以充分利用陽光；貯存室、更衣室、廁所等布置在北面。一般情況下，多層廠房的層高可用5~6米。車間進(jìn)口處設(shè)有更衣室，洗手池，只有在換鞋更衣，之后才能進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)，車間內(nèi)設(shè)有合成、萃取、過濾脫色、結(jié)晶，并配有充足的冷、熱水源。 設(shè)備布置車間布局有個(gè)大致確定的構(gòu)想后，應(yīng)該根據(jù)設(shè)備的尺寸確定其在相關(guān)操作間的位置。具體在作圖時(shí)采用中心軸線對(duì)設(shè)備相對(duì)于墻的位置進(jìn)行定位，在圖幅的標(biāo)題欄上方列表明各個(gè)設(shè)備的名稱、型號(hào)等參數(shù)，便于集中參閱，從而完成該圖。一些常要清洗消毒的管道采用可拆式活接頭，且明敷。管道與閥門連接采用不易積液的對(duì)接法蘭。進(jìn)入室內(nèi)的管線 口應(yīng)嚴(yán)格密封，電源插座采用嵌入式。（第八條）2）廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈級(jí)別進(jìn)行合