胃癌化療多藥耐藥研究進展-wenkub
2023-06-10 18:15:01 本頁面
【正文】 度表達與 MDR有關 。 常用的藥物為 5FU、 CDDP、 阿霉素 、 表阿霉素 、 絲裂霉素 、 拓撲異物酶抑制劑 ，CPT11及 VP1 MTX、 Taxol、 Taxotere等 。 因為腫瘤存在亞臨床轉(zhuǎn)移 ， 即使腫瘤在早期階段亦可出現(xiàn)亞臨床轉(zhuǎn)移 ， 單純手術切除難以清除微小亞臨床轉(zhuǎn)移灶 ， 因而導致術后轉(zhuǎn)移 、 復發(fā) ， 近年對胃癌患者應用圍手術期輔助化療 ， 包括術前輔助化療 ， 又稱新輔助化療 。 (二 )聯(lián)合化療 胃癌化療常用的是 5FU、 FT20 UFT、 氟鐵龍 （ furtulon, 5’DFUR） 等氟尿嘧啶類與絲裂霉素 、 順鉑 、 卡鉑 、 阿霉素和表阿霉素（ epirubicin,THP） 等 1~2種藥物聯(lián)合應用 。 一、胃癌的化療 (一 )胃癌化療藥物 常用藥物有 5氟尿嘧啶 （ 5FU） 、 絲裂霉素 、阿霉素 、 表阿霉素 、 順鉑 （ Cisplatin, CDDP）和卡鉑等 ， 其化療療效約 20%。 原發(fā)性耐藥指化療開始時已經(jīng)存在 ， 繼發(fā)性耐藥指在化療過程中產(chǎn)生的耐藥性 。 化療是其治療的重要手段之一 。 由于腫瘤細胞的耐藥性 ， 化療療效常欠理想 。 MDR是導致腫瘤化療失敗的原因之一 ， 目前較為明確的機制包括：① 多藥耐藥基因 mdr1及其編碼的 P糖蛋白 (Pglycoprotein,Pgp)過度表達； ② 多藥耐藥相關蛋白 （ MDRrelated protein, MRP） 基因及其家族 MRP2~6的過度表達； ③ 肺耐藥相關蛋白(lung resistancerelated protein, LRP)的過度表達； ④ 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 (GST)的活性增加 ，⑤ DNA 拓撲異構(gòu)酶 Ⅱ (topoisomeraseⅡ , ToPoⅡ )量和質(zhì)的改變 。 Paclitaxel（ taxol） 是從太平洋紅豆杉樹皮分離出來 ， 阻礙形成微小管的主要蛋白質(zhì) tubulin而發(fā)揮抗癌作用； taxotere系從歐洲紅杉葉來源的半合成taxol 類似物 ， 已用于胃癌聯(lián)合化療中 。 CPT11與 CDDP有協(xié)同作用 ， 臨床二期試驗中 ， 療程的第 1天用 CDDP 80mg/m2, 第 1天和第 15天用 CPT11 70mg/m2,每 4周重復 ， 50%存活期為 10 個月 。 胃癌術前輔助化療 ， 對于不能手術的胃癌有效 ， 而且對手術后有肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者有作用 。 一般主張聯(lián)合應用化療藥物 。人類 mdr1基因由 4 500個堿基對組成 ， 位于7號染色體 q21上 ， 其 mRNA為 。 Pgp和己知的許多轉(zhuǎn)運蛋白 ，如溶血素 B、 白細胞毒素等的結(jié)構(gòu)和功能相似 。 mrp mRNA全長 ， 編碼 1531個氨基酸組成的分子量為 190KD的蛋白質(zhì) 。 MRP家族其他 5個成員 ， 分別命名為 MRPMRP MRP MRP5和 MRP6。 1993年 Scheper等在肺癌細胞株上發(fā)現(xiàn)相對分子質(zhì)量為 110 000的蛋白 (LRP)過度表達 ，并認為是導致該細胞 MDR的主要原因 。 （ 2） Pgp、 MRP及 LRP的組織分布與生理功能 Pgp在大多數(shù)正常組織中含量較少 ， 但在腎上腺 、 胰腺 、 肝 、 腎 、 空腸和結(jié)腸中有較高水平的表達 。 MRP主要分布在肺 、 肌肉組織 、 睪丸和外周血單個核細胞內(nèi) ， 而在肝臟 、 大腸 、 十二指腸 、 腎臟 、 卵巢 、 胎盤和腦組織等表達較低 。 在剔除 MRP基因 (Knockout)模型研究中發(fā)現(xiàn) ， MRP對于谷胱甘肽結(jié)合物的轉(zhuǎn)運具有重要作用 。MRP3在肝臟中定位于肝內(nèi)膽管上皮細胞膜以及門脈周圍的肝細胞膜 。 LRP在上述組織的分泌或排泄功能中可能具有重要作用 。MRP主要轉(zhuǎn)運以谷胱甘肽 、 葡萄糖酸酯或硫酸酯的結(jié)合物形成的抗癌藥物 ， 亦可以藥物原型形式轉(zhuǎn)運 。由于 MRP3對 GSH的親和力小于 MRP1和 MRP2， 所以 MRP3轉(zhuǎn)運某些有機分子的能力相對低 ， 致 MRP3的耐藥譜比MRP1和 MRP2窄 。 應用逆轉(zhuǎn)錄 PCR和雙酶標免疫組化技術發(fā)現(xiàn) ， 在 MDR同一細胞株上同時存在mdr mrp基因及 Pgp和 MRP表達 ， 說明多藥耐藥機制的復雜性和多樣性 。 Endo 在 4種胃癌細胞株 、 43例胃癌組織及 17例癌旁正常組織中 ,RTPCR、 Southern雜交及免疫組化結(jié)果表明 ， MRP在胃癌組織中陽性表達為%， 在正常胃組織中為 88%， 在胃癌細胞株中為 75%（ 3/4株 ） 。 最近的研究發(fā)現(xiàn) MRP MRP3與柔紅霉素 、 順鉑 、長春新堿等耐藥性有關 。 （ 2） 調(diào)節(jié)增殖細胞核抗原 （ PCNA） 。 （ 3） p53及其效應因子 p21尚參與細胞周期第二檢測點 G2/M過度期協(xié)調(diào) ， 主要發(fā)生于 pRb陰性細胞 ， 否則 ，p21仍以介導 G1期阻滯為主 。 （ 2） p53對細胞凋亡的調(diào)控 p53激活凋亡途徑 ,一是 p53依賴的序列特異性反式激活（ SST） 途徑 ， 誘導表達 p53下游的凋亡相關基因 ， p53誘導凋亡的主要途徑；另一途徑是非 SST性凋亡 ， p53與涉及DNA合成 、 修復及凋亡的蛋白結(jié)合成蛋白復合體調(diào)節(jié)凋亡的發(fā)生 。 （ 3） p53對化療藥物敏感性的影響 Cascinu 等
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