【正文】 7% 89% 77% 特發(fā)性 PH 77% 69% 35% 華法林治療 91% 62% 47% 無治療 52% 31% 31% 原發(fā)性肺動脈高壓診斷后的中位生存時(shí)間 。脾切除 [4]新生兒持續(xù)肺動脈高壓 [5]因肺靜脈和 /或毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動脈高壓： 肺靜脈閉塞病；肺毛細(xì)血管瘤 : 主要累及左房或左室的心臟病 二尖瓣或主動脈瓣疾病 : 慢性阻塞性肺疾病 間質(zhì)性肺疾病 睡眠呼吸障礙 肺泡低通氣綜合征 慢性高原病 新生兒肺病 肺泡 毛細(xì)血管發(fā)育不良 /或栓塞性肺動脈高壓 : 血栓栓塞近端 /遠(yuǎn)端肺動脈 遠(yuǎn)端肺動脈梗阻 : 肺栓塞 (血栓 ,腫瘤 ,蟲卵和 /或寄生蟲 , 外源性物質(zhì) ) 原位血栓形成 : 類肉瘤樣病 。肺血管疾病 廣東省人民醫(yī)院 廣東省心血管病研究所 孫家珍 前言 肺血管疾病是嚴(yán)重危脅人類健康的一類疾病，主要包括肺栓塞和各類肺動脈高壓 .由于發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，此病的防治已成為全球性衛(wèi)生保健問題 . 近年美國和歐洲依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)先后制定了肺栓塞和各類肺動脈高壓診斷治療指南 . 特發(fā)性肺動脈高壓在美國發(fā)病率大約為 12/百萬 ，按各類型肺動脈高壓計(jì)發(fā)病率超過 3050/百萬 . 目前 , 我國肺血管疾病的誤診率和漏診率高 ,如肺栓塞誤診率高達(dá) 70%,主要是診斷程序不清楚 ,且治療混亂 . 肺血管疾病包括 肺動脈高壓 肺栓塞 深靜脈血栓 肺動脈高壓診斷和治療 （一） 肺動脈高壓定義 ?肺血管床結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致肺動脈壓力和肺血管阻力 增加 ,致右室擴(kuò)張 ,引起心力衰竭及死亡 ?低氧血癥導(dǎo)致進(jìn)行性、嚴(yán)重的殘疾 ?右心導(dǎo)管測量靜息肺動脈壓力大于 25mmHg，運(yùn)動狀態(tài)下大于 30mmHg 肺動脈高壓的分類 2022年 WHO（ 威尼斯召開）制定肺動脈高壓內(nèi) 科治療指南，很多概念發(fā)生了變化 .分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn) 行了部分修訂 ,停止 使用繼發(fā)性肺動脈高壓的診斷名稱 （家族性肺動脈高壓， FPAH） 2022年 WHO（ 威尼斯召開）制定肺動脈高壓內(nèi)科治療指南 : [1]特發(fā)性肺動脈高壓 (idiopathic pulmonary artery hypertension， IPAH) [2]家族性肺動脈高壓 (FPAH) [3]相關(guān)因素所致： 膠原性血管病 BMPRII； 分流性先心；門靜脈高壓 。 組織細(xì)胞增多癥 。 5年生存率為 24%?？乖錾涂估w維化作用 目前臨床應(yīng)用的制劑： PGI2 是不穩(wěn)定化合物 ,半衰期在 37oC、 PH 下 3分鐘 .后開發(fā)出 PGI2衍生物 ,包括 靜脈用 的依前列醇（ Epoprostenol商品名 Flolan）、 皮下注射 Treprostinil(曲前列環(huán)素 ）、 口服制劑 貝前列環(huán)素（ Beraprost）、 吸入制劑 伊洛前列環(huán)素（ Iloprost). 新的治療選擇 引入注射用前列環(huán)素以來的概況 新型的前列環(huán)素 – 吸入 Iloprost (Ventavis (R)), 在歐洲及澳洲已經(jīng)獲得許可，并且在世界各國進(jìn)行注冊許可 – 口服 Beraprost ， 在日本獲得許可 – 皮下注射 Treprostinil . (Remodulin (R))， 在美國獲得許可 磷酸二酯酶 5抑制劑 (PDE5) – 口服 Sildenafil, 目前尚未獲得許可 內(nèi)皮素 1 受體拮抗劑 – 口服 Bosentan (Tracleer(R)) 被美國 、歐洲以及世界上其他國家批準(zhǔn)使用 ? ? 依前列醇 （ Epoprostenol商品名 Flolan） ： 因半衰期短 （ 35分鐘 ） ， 需要持續(xù)靜脈泵入 ， 開始劑量 2 4 ng/kg/min， 繼以 1 2ng/kg/min逐漸加量 ， 至臨床癥狀明顯改善或出現(xiàn)明顯副作用 .6個(gè)月后平均劑量可達(dá)20 40ng/kg/min, 有些病人需要劑量200ng/kg/min,停止泵入 30分鐘作用全部消失 副作用 :面紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡心及靜脈注射的相關(guān)感染 ,敗血癥和血栓形成 在肺動脈高壓中使用 靜脈注射前列環(huán)素的原理 ? 細(xì)胞機(jī)制 : 血管擴(kuò)張、血小板抑制、抗增殖、細(xì)胞保護(hù)、減少 ET1的生成 ? 使用之后 NYHA 心功能分級、 6分鐘步行距離以及長期生存率改善，證明有效 ? 但是，與給藥相關(guān)的副作用限制了藥物使用。 Summary AIR研究 在所有患者中主要終點(diǎn)是陽性的 治療后 6分鐘步行距離改善非常明顯的和已經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法的療效一致 病情不穩(wěn)定需要靜脈注射前列環(huán)素的心功能為 NYHA IV排除在外 (安慰劑 !) 對原發(fā)性肺動脈高壓和所有患者的作用 臨床效果和生活質(zhì)量均良好 內(nèi)皮素 (E T)受體拮抗劑 ： 內(nèi)皮素是內(nèi)源性血管收縮和促平滑肌細(xì)胞分裂劑，可能是引起 PH的原因 . 內(nèi)皮素雙重受體拮抗劑 波生坦 (Bosentan,Tracleer)為非選擇性口服藥 .FDA批準(zhǔn)用于 PH治療 .但 FDA警告 ,Tracleer 可引起嚴(yán)重的肝毒性、可導(dǎo)致出生缺陷 .改善 PH能力不如前列環(huán)素 . 服用方法 , 2次 /d. 2022年 Rubin報(bào)道 213例 PH 治療 16周后 6分鐘步行、血流動力學(xué)指標(biāo)、呼吸困難指標(biāo)、心功能均有改善 . 美國政府批準(zhǔn)上市 .目前推薦治療中度 PH. ETA受體拮抗 Sitaxsentan是口服、長效強(qiáng)效劑 磷酸二酯酶（ PDE） 抑制劑 ： 西地那非（ Sildenafil， Viagra） 是一種強(qiáng)力的 PDE5選擇性抑制劑 .通過西地那非抑制 PDE5降解環(huán)磷酸鳥苷（ cGMP),提高肺動脈平滑肌細(xì)胞中 cGMP濃度也增加 cAMP濃度使肺動脈擴(kuò)張 . 西地那非吸收迅速 ,絕對生物利用度約 40%,半衰期約 4小時(shí) ,空服給予 25100mg,約 1小時(shí)內(nèi)達(dá)最大血漿濃度 . 不良反應(yīng) ,頭痛、面紅、消化不良、視覺異常、通常短而輕微 .由于西地那非同時(shí)有抑制 PDE6作用，可能造成不可逆的腎損害，是否長期使用目前仍有爭議 西地那非的嚴(yán)格禁忌證 ： 低血壓（ 90/50mmHg） 和反復(fù)用硝酸酯類或提供硝酸根的藥物 西地那非對血壓的最大作用發(fā)生在給藥后 1小時(shí)，與藥物血漿峰值一致 .引起低血壓反應(yīng)輕而短暫（一般 4小時(shí)內(nèi)血壓回到基線） 西地那非和硝酸酯類的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長時(shí)間的血壓降低 .AHA and ACC推薦 24小時(shí)內(nèi)用過硝酸酯類藥物者不宜用西地那非 一些試驗(yàn)證實(shí)西地那非對 PPH的長期療效 ,和吸入前列環(huán)素、 NO同時(shí)使用時(shí)可以增加它們的血流動力學(xué)效果 . Lepore等觀察 該藥對 22列 PH 病人（ PAP 49?2mmHg） 可使 PVR和 PAP明顯下降， 效力與 NO相似 . 5 0 4 0 3 0 2 0 1 00PVR (% of baseline)0 30 60 90 0 30 60 90 1 2 0 1 5 0 1 8 0NOI l o p r o s tS i l d e n a f i l 5 0 . 0 m gI l o p r o s tT i m e ( m i n )n=8 吸入伊洛普利 (iloprost) 和 西地那非 (sildenafil)的協(xié)同作用 Ghofrani et al. Ann. Intern. Med. 2022。43(12, Suppl. 1):S81S88. Humbert M, Sitbon O, SimonneauG, NEJM 2022: 351。 135: 515522 聯(lián)合應(yīng)用 : Bosentan +前列環(huán)素 ?N=20 穩(wěn)定患者 (9 吸入 iloprost, 11 口服 beraprost) 6分鐘步行距離 350m ?治療持續(xù) 16 177。 ?kg1?min1 ， 并且厭氧閾值顯著改善 ?聯(lián)合治療的耐受性良好， 2名患者肝臟酶升高 Hoeper et al. Eur Respir J 2022。g (22,5 181。g ( 181。 利尿劑 177。增加前列環(huán)素釋放 . 硫酸鎂可降低新生兒肺動脈高 壓 . 鉀通道開放藥 :激活細(xì)胞膜上鉀通道 ,使 平滑肌細(xì)胞膜超極化 ,肺血管舒張 . 新型鉀通道開放藥 ,吡哪地爾 (Pinacidil)尼可地爾 (Nicorandil). 可望降低肺動脈壓 ,防止血管重構(gòu) ACCP治療建議強(qiáng)度、證據(jù)等級與獲益 A=強(qiáng)烈建議 (肯定 ) B=中度建議 (中等 ) C=輕度建議 (小 /弱 ) D=拒絕建議 (無 ) I=無建議可能性 (有爭議 ) E/A=僅根據(jù)專家觀點(diǎn)強(qiáng)烈建議 E/B=僅根據(jù)專家觀點(diǎn)中度建議 E/C=僅根據(jù)專家觀點(diǎn)輕度建議 E/D=僅根據(jù)專家觀點(diǎn)拒絕建議 Ｌ－精氨酸在合成酶的作用下生成 ＮＯ ． ＮＯ 激活鳥苷酸環(huán)化酶使環(huán)磷酸鳥苷 （ｃＧＭＰ）濃度增加擴(kuò)張血管． 肺動脈高壓內(nèi)皮產(chǎn)生 ＮＯ 減少，吸入 ＮＯ 起到替代作用． ＮＯ 有很強(qiáng)的脂溶性，通過肺泡進(jìn)人肺毛細(xì)血管與 Hb結(jié)合后滅活，在肺循環(huán)發(fā)揮作用，不影響