紫杉醇提純產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目基地可行性研究報(bào)告-wenkub
2023-05-18 07:23:23 本頁(yè)面
【正文】 2002年冬完成大田2000畝的移栽，至2003冬，建成大田6000畝的南方紅豆杉人工培育工業(yè)原料林生產(chǎn)基地。（二）紫杉醇的提取分離制備現(xiàn)有廠房制備可生產(chǎn)從1%到30%－50%含量紫杉醇，年內(nèi)將建立生物量到1%紫杉醇生產(chǎn)制備，以利于充分利用當(dāng)?shù)刎S富的紅豆杉資源，明年6月底將引進(jìn)含量≥%紫杉醇生產(chǎn)制備，并視生產(chǎn)規(guī)模和條件再申報(bào)GMP論證。為了達(dá)到南方紅豆杉定向培育、速生豐產(chǎn)的要求，具體方案如下：良種選育：通過(guò)不同海撥、不同地理種源試驗(yàn)，篩選生長(zhǎng)力高，適應(yīng)性強(qiáng)，紫杉醇含量高的優(yōu)良種源；壯苗培育：從種子處理、育苗密度、水肥管理、土壤條件、透光要求、病蟲(chóng)害防治等技術(shù)方面強(qiáng)化管理，特別是通過(guò)層積變溫催芽處理技術(shù)和無(wú)性繁育技術(shù)，以提高種子的發(fā)芽率和苗木的生產(chǎn)速率，降低苗木的成本，確?；亟ㄔO(shè)的苗木需要；基地選擇：應(yīng)選擇土壤肥沃、中性偏酸、給水排水良好、交通便利、適應(yīng)農(nóng)機(jī)化耕作的連片耕地和山地；在基地種植過(guò)程中，首先對(duì)土壤的自然肥力即土壤成土過(guò)程的肥力進(jìn)行考察，然后對(duì)耕作熟化過(guò)程中產(chǎn)生的肥力即人為肥力進(jìn)行調(diào)控，保持穩(wěn)定的生產(chǎn)能力。其工藝簡(jiǎn)單、易分離去除紫杉醇的伴生物、產(chǎn)品純度和得率高（97%）、生產(chǎn)成本低，并且溶劑和試劑可回收利用，無(wú)污染，實(shí)現(xiàn)了清潔化生產(chǎn)，對(duì)合理開(kāi)發(fā)利用種植的紅豆杉資源開(kāi)辟了道路，本公司已生產(chǎn)出30－50%紫杉醇粗制品5kg(制備設(shè)計(jì)年生產(chǎn)能力為600kg)。如果進(jìn)行脫糖處理，則水溶性的糖基化紫杉醇就會(huì)轉(zhuǎn)化為非水溶性的紫杉醇，避免了糖基化紫杉醇的萃取過(guò)程中可能進(jìn)入水相而損失，使得自由態(tài)和糖基化束縛態(tài)的紫杉醇幾乎同時(shí)都能得到有效的提取。該工藝操作復(fù)雜，且大量使用有機(jī)、有毒溶劑，造成嚴(yán)重的環(huán)境污染，產(chǎn)品得率一般為87%，純度不高（最高只能達(dá)到98%）。因此，利用人工建立紅豆杉工業(yè)原料林，結(jié)合上海復(fù)旦紫杉新技術(shù)有限公司的高新技術(shù)，做好集經(jīng)濟(jì)效益、社會(huì)效益和生態(tài)效益于一體的紫杉醇提純產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)和建設(shè)是十分有意義的，項(xiàng)目建成投產(chǎn)后，對(duì)我省乃至全國(guó)都將起著積極的示范作用。這些特征，使南方紅豆杉具備了天然藥物產(chǎn)業(yè)化的條件。目前，國(guó)際上紫杉醇的原藥或制劑的純度一般為≥%，國(guó)內(nèi)紫杉醇的原藥或制劑的純度一般為≥%。紅豆杉屬常綠喬木，分布于北半球，約有十余個(gè)種和幾個(gè)變種，主要分布在我國(guó)的有中國(guó)紅豆杉（taxus chinensis）、南方紅豆杉（ ）、東北紅豆杉()、云南紅豆杉()、西藏紅豆杉()；主要分布于歐洲的有歐洲紅豆杉()；分布于北美洲的有短葉紅豆杉()和直立雜交紅豆杉(,，)等，, , , ，北半球的中國(guó)、印度、緬甸、尼泊爾、美國(guó)、加拿大和歐洲是紅豆杉屬植物的主分布區(qū)。90年代初開(kāi)始，國(guó)際市場(chǎng)的紫杉醇原料－紅豆杉主要來(lái)源于印度和中國(guó)。該法周期長(zhǎng)（－2個(gè)月），穩(wěn)定性差，尚需產(chǎn)業(yè)化所需設(shè)備；⑷應(yīng)用工業(yè)菌種發(fā)酵生產(chǎn)紫杉醇。 自1992年12月底，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療卵巢癌和乳腺癌以來(lái)，至今已有美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、日本、意大利、挪威、丹麥、瑞典、澳大利亞、巴西、中國(guó)等40多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)紫杉醇上市。在1981986年和1990年國(guó)外分別開(kāi)始了Ⅰ期、Ⅱ期與Ⅲ期的臨床試驗(yàn)。其能促使微管蛋白二聚體裝配成微管，并阻止其解聚而穩(wěn)定微管，從而抑制了細(xì)胞的有絲分裂起到了抗腫瘤作用，但不影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。現(xiàn)世界上卵巢癌、乳腺癌等患者達(dá)500萬(wàn)人以上（有材料報(bào)導(dǎo)，近年我國(guó)經(jīng)治療部門(mén)確診的患者約185萬(wàn)人），并有進(jìn)一步增多的趨勢(shì)。大部份企業(yè)均無(wú)人工種植的基地，提取分離制備將受到很大制約，而北京昌平的北京北方紅豆杉生態(tài)科技有限公司也僅對(duì)曼地亞紅豆杉種植繁育研究，暫無(wú)提取分離制備。第二章 產(chǎn)品的市場(chǎng)前景紫杉醇作為醫(yī)藥的中間體或原藥，經(jīng)過(guò)分離處理后可作為抗癌藥物，是近20年來(lái)抗癌藥物研究領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)。項(xiàng)目的生產(chǎn)工藝完全采用毒性小或無(wú)毒性的有機(jī)溶劑，徹底取代了氯仿等強(qiáng)毒溶劑，實(shí)現(xiàn)無(wú)污染排放，產(chǎn)品得率高，純度高、質(zhì)量好。目前，含量30％的紫杉醇粗制品約20萬(wàn)元/公斤，％以上高純度紫杉醇約200萬(wàn)元/公斤。項(xiàng)目建設(shè)需配套建立優(yōu)質(zhì)種苗基地120畝，利用天然優(yōu)質(zhì)南方紅豆杉種源，研究育苗、造林新技術(shù)，采用層積變溫催芽處理方法，有效解決了紅豆杉種子休眠當(dāng)年發(fā)芽率低的關(guān)鍵技術(shù)，大大推動(dòng)南方紅豆杉優(yōu)質(zhì)種源選育及其規(guī)范化種植示范，有利于國(guó)家一級(jí)保護(hù)樹(shù)種－紅豆杉的保護(hù)和生態(tài)環(huán)境的建設(shè)。它是目前公認(rèn)廣普性最好、活性最強(qiáng)、新的療效確切的抗腫瘤藥，且對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年癡呆癥等也有良好的療效。本項(xiàng)目利用人工栽培紅豆杉的枝、葉、皮為原料進(jìn)行萃取，采用多級(jí)色譜分離技術(shù)和無(wú)毒多元溶劑多層次淋洗技術(shù)，建立工藝簡(jiǎn)捷、純度和得率高、生產(chǎn)成本低、無(wú)毒、可清潔化生產(chǎn)，從而實(shí)現(xiàn)人工紅豆杉提取紫杉醇的產(chǎn)業(yè)化建設(shè)，達(dá)到可持續(xù)發(fā)展。項(xiàng)目建設(shè)將有利于促進(jìn)南方紅豆杉的規(guī)模種植。進(jìn)口紫杉醇針劑價(jià)格為約1800元/針（含量30mg/5ml），國(guó)產(chǎn)紫杉醇針劑約1200元/針（含量30mg/5ml）, 經(jīng)測(cè)算該藥在21世紀(jì)全球每年的銷售額可達(dá)60億美元以上。對(duì)紫杉醇提純過(guò)程中的副產(chǎn)品Cephalomannine、10DABⅢ、BaccstinⅢ等均可回收。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，紫杉醇對(duì)晚期卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌有很好的療效，對(duì)頭部、頸部、淋巴組織、膀胱、骨髓、食管等癌癥也有一定療效。而我縣將從種苗、種植、加工、產(chǎn)業(yè)化進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)。紫杉醇是繼阿霉素及順鉑后最熱點(diǎn)的抗癌新藥，由于其在抗癌譜的擴(kuò)大和非腫瘤性疾病方面的良好治療前景，預(yù)計(jì)全世界癌癥患者10－15%使用,今后紫杉醇世界需求量每年將達(dá)到1000公斤以上，紫杉醇供需將十分懸殊。化學(xué)名稱為5b，20環(huán)氧1，2a，4，7b，10b，13a六羥基紫杉烷11烯9羧4，10二乙酸酯2乙甲酸酯13[（2’R,3’R）N苯甲酰3苯基異絲氨酸酶]，是一種不溶于水、白色結(jié)晶狀粉末、分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機(jī)化合物。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，其治療晚期耐藥卵巢癌的有效率為24%～30%，聯(lián)合順鉑或卡鉑可提高療效至40%；國(guó)內(nèi)報(bào)道對(duì)卵巢癌有效率為40%。我國(guó)從1994年起也開(kāi)始從事這方面的研究，由于紫杉醇優(yōu)良的抗癌特性，且副作用小，我國(guó)科技部、財(cái)政部和稅務(wù)總局在2000年9月頒布的《中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)品目錄》中也確認(rèn)紫杉醇為高新技術(shù)產(chǎn)品（編號(hào)：05030206），并給予鼓勵(lì)發(fā)展。但該法難以篩選到高產(chǎn)菌種，培養(yǎng)液紫杉醇含量低而難于工業(yè)生產(chǎn)。隨著印度紅豆杉資源的逐步匱乏，紫杉醇的原料供應(yīng)將更加依賴中國(guó)。據(jù)報(bào)道，（太平洋紅豆杉），廣布于歐洲的資源是
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