【正文】 的分析方法 手性分離的特殊性 在非手性環(huán)境中 ， 對映體的物理化學(xué)性質(zhì) （ 如熔點 、 沸點 、 折射率 、 蒸氣壓 、 溶解度 、 紅外 、 核磁譜和質(zhì)譜等 ） 大都相同 ， 這就造成對映體分離的困難 。 現(xiàn)在，對農(nóng)用化學(xué)品以及排放的手性污染物也引起人們的高度重視。 生物酶 ， 如用 D型氨基酸來取代其中的 L氨基酸 ，酶的高級結(jié)構(gòu)就要破壞 ， 活性就要降低甚至喪失 。 L. Pasteur指出： “ 如果沒有生命 ， 就不可能產(chǎn)生不對稱分子 ” 。 蛋白質(zhì)和核酸 分子：除甘氨酸殘基不具手性外 ，其余的 氨基酸 都是 L型的 （ D型氨基酸只存在于細(xì)菌的細(xì)胞壁和某些抗菌素中 ） 。 OCH 2 CHCH 2 NHCH * OH CH 3 CH 3 Propranolol S異構(gòu)體 為治療心臟病藥物心得安 R異構(gòu)體為避孕藥 N N H O O O O * * R(+)苧烯 L()苧烯 * ~ 桔子味 ~ 檸檬味 O OH H O H 2 N NH 2 S天冬酰胺 ~ 甜的 ~ 苦的 R天冬酰胺 NH 2 H 2 N O H O HO Thalidomide R異構(gòu)體為鎮(zhèn)靜藥 （反應(yīng)停） S異構(gòu)體 有致畸胎作用 圖2對映體的不同生理活性 沙利度胺（ Thalidomide） 天使還是魔鬼？ 俗名“ 反應(yīng)停 ”，早期作為懷孕婦女的止嘔藥使用 R(+)沙利度胺為鎮(zhèn)靜止嘔藥 S()沙利度胺有致畸作用 50年代末，在歐洲出現(xiàn)數(shù)千例短肢畸胎新生兒，一度震驚全世界 20世紀(jì) 90年代后，許多 國家規(guī)定 ，凡結(jié)構(gòu)中具有不對稱因素的藥物，即“手性藥物”， 必須拆分 其相應(yīng)的立體異構(gòu)體，并 分別研究 其藥理、毒理和藥物代謝性質(zhì)。 多效唑（ paclobutrazol） 殺菌還是助長 ？ C ( C H 2 ) 3C lO HNNNC ( C H 2 ) 3C lO HNNN(2R,3R)(+) 殺真菌劑 (2S,3S)() 植物增長劑 問題 ：如果只需要殺死真菌，為什么也要 噴灑植物生長劑呢？ 摻假食品和飲料的鑒別 手性選擇指紋圖 ☆ 分析氨基酸可以鑒別摻假果汁 ☆ 比氨基酸更特殊的標(biāo)記物：蘋果酸，乳酸酯、酒石酸和丁二醇 ☆ 原料中手性選擇指紋圖即可以鑒別“原產(chǎn)地”，也使摻假產(chǎn)品難于蒙混過關(guān) 手性問題的重要性小結(jié) 手性分子具有不同生物活性和光活性 ， 人們對手性化合物的研究和利用越來越重視 。 2 獲得單一對映體的途徑 手性源(chiral pool) 合成 前手性底物 不對稱合成 外消旋體 拆分 防止“外消旋化” “立體選擇性”反應(yīng)，如手性催化、手性誘導(dǎo)、生物催化 結(jié)晶法 衍生法 酶法 色譜法 ● 天然手性庫 ： 從自然界存在的光活性化合物提取得到 ， 如氨基酸 、 羥基酸 、 糖 、 生物堿和萜類等為原料 ， 采用保持原構(gòu)型 、 轉(zhuǎn)化或手性轉(zhuǎn)換等方法合成手性化合物 ● 不對稱合成 ： 采用手性輔助基 、 手性配體 、手性催化劑對前手性底物進(jìn)行選擇性反應(yīng) ● 外消旋體拆分 ： 常規(guī)合成方法得到外消旋體產(chǎn)物 ， 如何將它們進(jìn)一步分離 3 外消旋體拆分方法 等量對映體的混合物 ， 其旋光性相互抵消 ， 沒有旋光能力 ， 稱為 外消旋體 。 Pasteur借助 放大鏡 ， 用 鑷子 將兩種酒石酸銨鈉晶體分開 。 這樣交替進(jìn)行 ， 可方便地獲得大量純對映體結(jié)晶 。 利用酶可以選擇性地使外消旋體中的一個對映體發(fā)生反應(yīng) ， 如降解 ， 從而達(dá)到拆分的目的 。 圖 5 D,L－苯基甘氨酸外消旋體的酶拆分 生物拆分特點 ：立體專一性強、拆分效率高和生產(chǎn)條件溫和。 因為多數(shù)合成氨基酸消旋體不易用化學(xué)方法拆分 ， 而酶法拆分卻非常有效 ， 可用于制備旋光性氨基酸 。 換句話說 ， 化學(xué)拆分的原理是將具有相同性質(zhì)的對映體轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胁煌再|(zhì)的非對映體來進(jìn)行分離 。 ()堿 ()酸 如酸堿反應(yīng) 。 假定拆分劑 ()B堿的旋光純度為 90%（ 即含有 10%的 (+)B） ， 被用來拆分 (177。 (+)B堿 ()A酸 ? 醛 、 酮 則常用氨或胺的衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)殡?、 縮氨脲 、肼亞胺等非對映體拆分 。 參見 Vries T et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37:2349 色譜拆分法 如何獲得高對映體純的手性物質(zhì)在許多領(lǐng)域都是很重要的 。 如選用拆分能力很強的手性固定相填充劑 ， 用大柱子 ，一次已能拆分幾十克量的外消旋體 ， 并達(dá)到 99%的旋光純度 。 ● 構(gòu)建手性分離環(huán)境 將手性分離介質(zhì)引入分離器中構(gòu)建手性分離環(huán)境 ，使得原本沒有分離性質(zhì)差異的對映體產(chǎn)生分離差異 。除了滿足一般的色譜衍生要求的條件外 ， 還要注意： ? 所用的 衍生劑 應(yīng)盡可能達(dá)到 對映體純 ； ? 衍生劑 不能選擇性 地與兩種基質(zhì)對映體反應(yīng)； ? 生成分離性大的穩(wěn)定的非對映體 。 作制備用的手性衍生劑要求它的衍生化和去衍生化反應(yīng)都容易進(jìn)行 ， 且總收率要高 ， 生成的非對映體具有更大的分離性 （ 有利于提高制備量 ） 。()B // (+)A 手性色譜可以通過兩種方式進(jìn)行： ? 手性固定相法 ? 手性添加劑法 手性拆分原理包括主 客體作用 、 絡(luò)合作用 、配體交換 、 相分離 、 離子交換等 。 研制新的手性固定相 ， 解決不同類型手性化合物的分離是手性色譜發(fā)展的前沿領(lǐng)域 。 常見的 CA可分為手性對離子添加劑 、 手性配位添加劑和環(huán)糊精添加劑 。 )OFL NN NOFOC O O HC H 3H3 CC u2 +C O O HH 2 NS()OFL R(+)OFL 若改用 dphen, 出峰順序可能發(fā)生逆轉(zhuǎn)！ 環(huán)糊精結(jié)構(gòu) OH OH HO 甲基化 手性添加劑法拆分苯基琥珀酸 15 mmol/LβCD + 3% CH3CN + %CF3COOH (177。 對于那些對映體純度 95%的產(chǎn)物 ， 一般要用 GC或 HPLC代替旋光測定 。 這一類固定相改善了手性固定相的耐溫性 ， 擴大其使用溫度范圍 ， 增進(jìn)涂漬性能 。 選擇基鍵合相（ Pirkle手性固定相） 美國 Illinois大學(xué)的 W H Pirkle 研究組研制 ， 因此又稱 Pirkle型 或多種作用 （ multipleinteraction） 手性固定相 ， 其商品以BrushType（ 刷性 ） 著稱 。 （ 3） 形成偶極相互作用的極性基團(tuán) 。 它也用于反相體系分離強極性溶質(zhì) 。 OR 1OR 2 R 1 = H R 2 = CO 2 Menthyl R 1 = CO 2 Menthyl R 2 = CO 2 Menthyl1.2.3.R 1 = H R 2 = HS3 R3 S2 R2 t/min 2 4 6 t/min 2 4 6 8 R1 S1 a b Chiral (S)LEU amp。 引入新基團(tuán) 對纖維素和多糖等天然手性高分子進(jìn)行衍生改性，可制備性能優(yōu)良的手性固定相。 研究表明 ， 纖維素類 CSP手性識別取決于聚合物螺旋型孔穴的 “ 立