【正文】 低的空氣潔凈度級別，通常在1,000級至300,000級范圍。氣流組織形式潔凈的空氣組織形式按氣流流動狀態(tài)有亂流和層流。過濾器的性能指標有：效率、阻力、容塵量以及風速和濾速。人體亦散發(fā)熱量和水汽。有報導，一般的潔凈室內(nèi)，人是最大的污染源，約占80％。無特殊要求時，溫度應(yīng)控制在18℃～26℃，相對濕度控制在45℃～65℃。常用除菌濾器有微孔薄膜器，摺疊式纖維素濾棒， m。（5）過濾滅菌 濾過滅菌法是用濾過方法除去活的或死的微生物的方法，是一種機械除菌方法，這種機械叫除菌過濾器。多余的氧原子則會自行重新結(jié)合成為普遍氧分子（O2），不存在任何有毒殘留物，故稱為無污染消毒劑。③紫外線照射通常按相對濕度為60％的基礎(chǔ)設(shè)計，室內(nèi)濕度增加時，照射量應(yīng)相應(yīng)增加。紫外線對人體照射過久，會發(fā)生結(jié)膜炎，紅斑及皮膚燒灼等現(xiàn)象，故一般在人入室前開啟紫外線燈1~ 2小時，關(guān)閉后人才進入潔凈室，如果必須在人進去后仍要開紫外線滅菌，則人的皮膚及眼睛應(yīng)有有效的防護措施。（3）紫外線滅菌法是指用紫外線照射殺滅微生物方法。過熱蒸汽溫度高于飽和蒸汽，但穿透力差，滅菌效率低。但考慮到藥物的穩(wěn)定性，應(yīng)在達到有效滅菌的前題下可適當降低滅菌溫度或縮短滅菌時間。高壓蒸汽滅菌法是最為可靠的滅菌方法，一般為121℃，20分鐘或115℃，30分鐘，使用時需將空氣排盡。同時干熱也是制藥工業(yè)中用于除熱原的方法之一。滅菌的方法基本上分為二大類：物理方法（干熱滅菌、濕熱滅菌、射線滅菌、濾過滅菌）和化學方法（氣體滅菌、藥液滅菌）。（４）消毒劑品種應(yīng)定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。影響化學消毒劑作用的因素（１）消毒劑的化學結(jié)構(gòu)、濃度、消毒能力，協(xié)同作用和拮抗作用，接觸時間；微生物的類型、數(shù)量和環(huán)境；（２）微生物的類型、數(shù)量和環(huán)境；（３）溶液的氫離子濃度、表面張力、有機物或其他鈍化劑的存在；（４）被消毒物表面的性質(zhì)是光滑還是多孔粗糙等。氧化劑過氧乙酸%皮膚消毒廣譜殺菌劑，能殺死細菌繁殖體，芽胞、真菌與某些病毒；強氧化劑，２０％時對皮膚、金屬有較強腐蝕性。常用消毒劑類別名 稱濃度消毒用途性 質(zhì)酚類甲酚皂（來辦）２%水溶液皮膚溶于水，呈堿性反應(yīng)，有除垢作用，殺菌力強，有毒性，消毒手有麻木感。病原性的真菌最重要的有“廯菌”與“白色念珠菌”。細菌的特殊結(jié)構(gòu)：主要有莢膜、芽孢、鞭毛和菌毛。對大部份藥品生產(chǎn)來說，微生物會污染藥品，使藥品變質(zhì)，對人體產(chǎn)生危害。微生物在自然界分布極廣。衛(wèi)生和微生物學基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)知識第一章 微生物學基礎(chǔ)知識 一、微生物概況在自然界中，用肉眼無法直接看到的，必須用光學顯微鏡或電子顯微鏡放大幾百倍、幾千倍甚至幾萬倍才能觀察到的微小生物的總稱。土壤、水、空氣、人類及動植物的體表、呼吸道、消化道等腔道中均存在數(shù)量不等的微生物。為此，我們要盡量控制生產(chǎn)環(huán)境的微生物數(shù)量，避免藥品受到污染。芽孢：某些細菌，在其生活的某一階段可于細胞漿內(nèi)形成圓形或卵圓形的特殊結(jié)構(gòu)稱為芽孢。霉菌生長能力很強，特別是在溫暖潮濕的環(huán)境中最易生長繁殖，而且對藥物有較強的抵抗力。３%５%地漏濃煤焦油溶液 %環(huán)境消毒消毒力中等。稀釋液只能存放三天。選擇消毒劑原則（１）在使用條件下高效、低毒無腐蝕性，無特殊的嗅味和顏色，不對設(shè)備、物料、產(chǎn)品產(chǎn)生污染。（5）價格便宜。下面將分別介紹幾種常用的滅菌方法。由于在相同的溫度下，干熱對微生物的殺滅效果遠低于飽和蒸汽，故干熱滅菌需要較高的溫度或較長的滅菌時間。影響濕熱滅菌的因素有：①細菌的種類與數(shù)量：不同細菌，同一細菌的不同發(fā)育階段對熱的抵抗力有所不同。③蒸汽的性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽和過熱蒸汽。④介質(zhì)的性質(zhì)：制劑中含有營養(yǎng)物質(zhì)，如糖類、蛋白質(zhì)等，增強細菌的抗熱性。紫外線作用于核酸蛋白促使其變性，同時空氣受紫外線照射后產(chǎn)生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。用紫外線照射滅時要注意下列問題：①紫外線的殺菌力，隨使用時間增加而減退，一般使用時間達到額定時間70％時應(yīng)更換紫外線燈管，以保證殺菌效果。④紫外線滅菌效果與照射的時間長短有關(guān)，這需要通過驗證來確定照射時間。它不但對各種細菌（包括肝炎病毒、大腸桿菌、綠膿桿菌及雜菌等）有極強的殺來滅能力，而且對霉菌也很有效。主要用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水的滅菌。　第三章 潔凈作業(yè)知識一、潔凈室基本知識潔凈室（區(qū)）的概念潔凈室（區(qū)）：需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區(qū)域）。潔凈室（區(qū)）有害物質(zhì)的來源（1）粉塵粉塵是指懸浮在空氣中的固體顆粒。主要是人體把外界的塵粒入,人體本身散發(fā)大量的皮屑、衣服也帶進塵粒。外界通過外墻、門窗和隔斷等護圍結(jié)構(gòu)向潔凈室（區(qū)）傳遞熱量。過濾器性能參數(shù)、濾料用途表類別捕集的塵粒（粒徑μm）計數(shù)效率（％）（）用 途初效過濾器≥10及異物＜20（對≥10μm大塵為70）作高一級以上過濾前的預(yù)過濾中效過濾器≥120～90用在初效過濾器后面，提高凈化效率；用在高效過濾器前面，延長高效過濾器壽命。層流又分垂直層流和水平層流。（2）層流潔凈室層流潔凈室的進風面布滿高效過濾器，整個送風面是一個大送風口，送風氣流經(jīng)靜壓箱和高效過濾器的均壓均流作用，從送風口到回風口氣流流線彼此平行，充滿全室斷面，以均速向前推進，就像個大活塞，把室內(nèi)原污染空氣排入回風口，從而達到凈化室內(nèi)空氣的目的。如安置中效過濾器；單向閥等。（1）人及其活動產(chǎn)生大量的塵埃粒子污染潔凈室。人體所散發(fā)的粒子數(shù)（≥）體態(tài)、動作散發(fā)的粒子數(shù)（萬個/分鐘）站10坐50坐下站起100～250走500～1000爬樓梯1000運動1500～3000人體各部位的正常微生物 部位部分常見微生物舉例皮膚葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、真菌口腔乳酸桿菌、綠色鏈球菌、螺旋體、真菌腸道葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、雙岐桿菌、腺病毒、真菌鼻咽腔葡萄球菌、奈氏菌屬、綠膿桿菌、腺病毒、真菌外耳道葡萄球菌、類白喉桿菌、綠膿桿菌眼結(jié)膜葡萄球菌、結(jié)膜干燥桿菌尿道大腸桿菌、擬桿菌、革蘭氏陽性球菌（3）手是一個重要的污染源。頭發(fā)及胡須具有很強的吸附性，藏有大量的灰塵、細菌及頭屑、皮屑。（3）進入潔凈室的人員，不能患傳染病、皮膚病，包括隱性傳染??；體表有傷口、感冒、咳嗽、腹瀉者不宜進入潔凈室。手在消毒以后，不再接觸與工作無關(guān)的物品，不裸手直接接觸藥品。（10）離開工作場地（包括食飯、上廁所），必須脫掉工作服裝。物料凈化用室包括物料清潔室、消毒室、氣閘室或傳遞柜（窗）、備料室、（棄廢）物料出口的專用傳遞設(shè)施等。四、潔凈室（區(qū)）環(huán)境衛(wèi)生要求門、窗、各種管道、燈具、風口及其它公用設(shè)施、墻壁與地面的交界處等應(yīng)保持潔凈，無浮塵。潔凈區(qū)所用的各種器具、容器、設(shè)備、工具、臺、椅、清潔工具等均應(yīng)選用無脫落物、易清洗、易消毒、不生銹、不長霉的材質(zhì)，不宜使用竹、木、陶瓷、鐵等材質(zhì)。不同空氣潔凈度級別的生產(chǎn)區(qū)使用不同的清潔工具，二者不能互用。(一般個體) n 特點：個體微小、結(jié)構(gòu)簡單、進化地位低等 微生物包括的種類： n 原核生物類： 單細胞細菌、放線菌、支原體、衣原體等n 真核生物類： 單細胞酵母 多細胞霉菌、原生動物、藻類 n 非細胞類：病毒、類病毒、朊病毒 微生物的五大共性：n 體積小、比面大（最基礎(chǔ)特征） n 吸收多、轉(zhuǎn)化快 n 生長旺、繁殖快 n 適應(yīng)強、易變異 n 分布廣、種類多控制有害菌的措施殺 滅抑 制除 菌消毒(部分殺滅)滅菌(徹底殺滅)防腐(抑制霉腐微生物)化療(抑制宿主體內(nèi)病原菌)殺 菌溶 菌如何控制有害菌：注意以下三個概念的區(qū)別：n 滅菌（sterilization） 是指對所有微生物的殺滅作用，包括所有微生物的繁殖體和芽孢或孢子。由于空氣熱穿透力差，所以溫度高，時間長 。n 干燥熱空氣滅菌法 ：將物品放入烘箱內(nèi)，然后升溫至150℃—170 ℃ ，維持1—2小時。原理：n 蒸汽冷凝會放出潛熱；n 飽和水蒸汽穿透力強；n 濕熱易破壞細胞內(nèi)蛋白質(zhì)大分子的穩(wěn)定性，主要破壞氫鍵結(jié)構(gòu)。多數(shù)細菌和真菌的營養(yǎng)體在60℃，5~10分鐘即死亡； l酵母菌和真菌的孢子稍耐熱，80℃以上才會死亡；而細菌的芽孢一般在120℃，維持15分鐘才能殺死。飽和蒸汽熱含量較高，熱穿透力較大，因此滅菌效力高。細菌的生存能力也受介質(zhì)pH值的影響。 另外，它可使空氣中氧形成臭氧（O3），臭氧也會與生物體的活性成分發(fā)生氧化反應(yīng)，造成它們失活。因此一般使用時間達到額定時間70％時應(yīng)更換紫外線燈管，以保證殺菌效果。臭氧消毒法：原理：臭氧（O3）在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧（O2）和單個氧原子（O），后者具有很強的活性，對細菌有極強的氧化作用，臭氧氧化分解了細菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細胞膜，將它殺死。主要用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水的滅菌。消毒：常用消毒劑類別名稱濃度消毒用途性質(zhì)酚類甲酚皂（來辦）2％水溶液皮膚溶與水，呈堿性反應(yīng)，有除垢作用，殺菌力強、有毒性，消毒手有麻木感35%地漏濃煤焦油溶液%環(huán)境消毒消毒力中等醇類乙醇70－75％皮膚、工具、設(shè)備、容器能使蛋白質(zhì)變性，有揮發(fā)性，無殘留，作用時間短，對芽孢無效醛類甲醛每立方米用37－40％甲醛液8－9ml，加4－5g高錳酸鉀熏蒸無菌室能破壞細菌繁殖體及許多芽孢、病毒、真菌；有揮發(fā)性，對眼睛及皮膚有刺激性。n 有害蒸汽和氣體 藥品生產(chǎn)中使用的原輔料、溶劑如氯仿、苯、乙醚、酒精、氯化氫等，具有一定的毒性，由于空氣的流動，造成在室內(nèi)擴散。空氣過濾器：n 分類 按過濾效率分：初（粗）效、中效、亞高效、高效n 過濾器性能指標 效率、阻力、容塵量以及風速和濾速潔凈室內(nèi)氣流組織形式：n 亂流潔凈室 自凈能力較低，只能達到較低的空氣潔凈度級別，通常在1000級至300，000級范圍。n 潔凈室內(nèi)產(chǎn)生粉塵量大和有毒有害氣體的設(shè)備應(yīng)設(shè)局部排風和防塵裝置，還應(yīng)采取相對負壓措施。n 有靜壓差要求的潔凈室應(yīng)設(shè)有壓差裝置。n 不攜帶個人物品進入生產(chǎn)區(qū)，不在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)吃東西。n 工作時，不要快速走動，操作的動作要輕、幅度要小，講話要少、聲音要細，避免不必要的走動和動作，不要頻繁進出潔凈室。對可以重復(fù)使用的盛裝容器，應(yīng)按SOP要求清洗干凈。n 物流通道不能作為通路n 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄物出口不能與物料進口合用同一氣閘或傳遞柜（窗），宜單獨設(shè)置專用傳遞設(shè)施。n 緩沖室、傳遞柜（窗）等緩沖設(shè)施兩門不能同時打開，在不工作時，注意關(guān)閉傳遞柜（窗）的門。不同潔凈級別的生產(chǎn)區(qū)使用不同的清潔工具，二者不能互用。 GMP 批號 批生產(chǎn)記錄 標準操作規(guī)程 工藝用水 1潔凈室（區(qū)） 1污染 2非無菌制劑 2無菌1962年修訂案在以下三個方面明顯加強了藥品法的執(zhí)行力度：⑴要求制藥企業(yè)不僅要證明藥品的有效性，而且要證明藥品的安全性。GMP是英文Good Manufacturing Practice的縮寫。⑶廠房生產(chǎn)要求合理布局，避免污染與交叉污染，達到規(guī)定的潔凈要求。⑹規(guī)范各種操作⑺質(zhì)量管理嚴格要求。⑽衛(wèi)生工作經(jīng)?；Ｒ虼丝梢哉f，TQC是GMP的指導思想，GMP是TQC的實施方案。濕件指人員，硬件指廠房、設(shè)施與設(shè)備，軟件指組織、制度、工藝、操作、衛(wèi)生標準、記錄、教育等管理規(guī)定。開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備哪些條件？答：開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須具備以下條件：⑴具有依法經(jīng)過資格認定的藥學技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應(yīng)的技術(shù)工人；⑵具有與其藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境；⑶具有能對所生產(chǎn)藥品質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的機構(gòu)、人員及必要的儀器設(shè)備；⑷具有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度。發(fā)放GMP文件和回收過時文件應(yīng)注意什么？答：⑴發(fā)放文件必需進行記錄，并由收件人簽字；⑵過時文件在新文件執(zhí)行的當日進行收回，并作好記錄；⑶過時文件由文件管理部門進行銷毀或歸檔保存。1什么叫SOP，它包括哪些內(nèi)容？答：SOP是英文Standard Operation Procedure的縮寫，它的中文含意是標準操作程序。1如何進行GMP自查？答：為了保證企業(yè)質(zhì)保體系的有效性，藥品生產(chǎn)全過程得到始終如一的控制，在GMP實施過程中，每隔一個周期，組織專人對本企業(yè)GMP實施情況，作一次全面自查，或?qū)ζ髽I(yè)的重大質(zhì)量問題進行針對性的自查，并列出整改措施與限期，將檢查出來的問題列出來，進行整改，隨后進行抽查或隨防，并記錄其結(jié)果。在標準類下，分為⑴技術(shù)標準文件；⑵管理標準文件；⑶工作標準文件。藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分幾個級別？答：藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個級別，即100級、1萬級、10萬級、30萬級。2進入潔凈區(qū)的空氣如何凈化？答：進入潔凈區(qū)的空氣，經(jīng)過初效、中效、高效三級過濾器過濾，使空氣達到所要求的潔凈級別。2潔凈室（區(qū)）的管理需符合哪些要求？答：潔凈室（區(qū)）的管理需符合下列要求：⑴進入潔凈室（區(qū)）的人員，必須按要求進行更鞋、更衣、洗手、消毒手后，始可進入潔凈室（區(qū)）內(nèi)。（三）物料管理2輔料及包裝材料取樣時對環(huán)境有何要求？答：倉儲區(qū)可設(shè)取樣室，取樣環(huán)境的空氣潔