【正文】 本合算、原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便并適于放大生產(chǎn)的合成方法，最終實(shí)現(xiàn)培美塞二鈉原料藥的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，造福廣大癌癥 二 .合成路線的選擇 培美曲塞起初是 Trustees Princeton Univ 公司和美國(guó) Eli Lilly 公司研發(fā) ， 國(guó) 內(nèi)外對(duì)培美曲塞二鈉的合成有許多文獻(xiàn) [611] 主要的的合成路線如下： 1. 合成路線一 [13] 此路線各部中間體收率較高，但是在純化 13 以及以后的中間體時(shí)均需用到柱層析 ， 柱層析純化既消耗大量的洗脫溶劑，又影響收率（柱層析洗脫不充分時(shí)，收率往往較低）這表明該方法可用 于實(shí)驗(yàn)室研究合成，而不宜用在工業(yè)生產(chǎn)。 三、制備的工藝路線 的確定 綜合考慮 后 選擇路線二作為我們?cè)O(shè)計(jì)的合成路線 ：以對(duì)溴苯甲酸為起始原料經(jīng)酯化得到對(duì)溴苯甲酸甲酯（中間體 1）；在鋰鹽及乙酸鈀存在的條件下， 2 與3丁烯 1醇經(jīng)縮合得 4（ 4甲酯基苯基）丁醛（中間體 2）， 3 再與亞硫酸鈉反應(yīng)得到 1羥基 4（ 4甲酯基苯基）丁磺酸鈉鹽（中間體 3）， 4 與三甲基氯硅烷反應(yīng)，再經(jīng)溴素溴代、然后與 2， 4二氨基 6羥基嘧啶縮合得 4[2（ 2氨基 4,7二 氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸甲酯（中間體 4）、 5 堿水解得 4[2（ 2氨基 4,7二氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸（中間體 5）， 6與 L谷氨酸二乙酯縮合得 4[2（ 2氨基 4， 7二氫 4氧 1H吡咯并 [2， 3d]嘧啶5基）乙基 ]苯甲?；?]L谷氨酸二乙酯（中間體 6）， 7 經(jīng)氫氧化鈉水解得目標(biāo)化合物 1。在由中間體 26 制備中間體 27 的過(guò)程中，采用丙酮 乙醇混合溶劑精制粗產(chǎn)物可以直接得到足夠純度的目標(biāo)產(chǎn)物，避免了合成工藝一中所采用的柱層析純化法 ，也避免使用 先制成中間體 27 的對(duì)甲苯磺酸鹽 (該物質(zhì)在空氣中不穩(wěn)定 )的方法 [16]。核磁共振氫譜用 Bruker AV500型核磁共振儀。將濾餅放入 5%的碳酸鈉水溶液中泡洗，抽濾并用水洗滌濾餅至中性。 反應(yīng)步驟 主要反應(yīng)物投料比： 4溴苯甲酸甲酯：二水乙酸鋰：氯化鋰：乙酸鈀： 3丁烯 1醇 =1::3:: 實(shí)驗(yàn)中所用試劑規(guī)格、來(lái)源見(jiàn) Table 22 Table 22 制備中間體 24 所用試劑規(guī)格、來(lái)源 名稱 規(guī)格 來(lái)源 4溴苯甲酸甲酯 中間體 自制 二甲基甲酰胺 化學(xué)純 上海化學(xué)試劑有限公司 二水乙酸鋰 化學(xué)純 上海中鋰實(shí)業(yè)有限公司 氯化鋰 化學(xué)純 上海中鋰實(shí)業(yè)有限公司 乙酸鈀 化學(xué)純 天津市銀利達(dá)化工有限公司 四丁基氯化銨 分析純 上?；瘜W(xué)試劑有限公司 乙酸乙酯 化學(xué)純 上?；瘜W(xué)試劑有限公司 亞硫酸氫鈉 化學(xué)純 上?；瘜W(xué)試劑有限公司 3丁烯 1醇 工業(yè)級(jí) 武漢市化學(xué)工業(yè)研究所有限責(zé)任公司 在 500mL 三 頸 瓶 中 加 入 二 甲 基 甲 酰 胺 （ 500mL ）， 二 水 乙 酸 鋰（ ,）、氯化鋰（ ,）和 2（ ,），待固體全部溶 解后， 通氮?dú)?使所得 溶液脫 氣 1 小 時(shí)，加 入 3 丁烯 1 醇（ ,）、乙酸鈀 (,)、四丁基氯化銨 (,)，于65℃攪拌反應(yīng)約 10h，薄層層析法（氯仿：甲醇（ 15： 1））跟蹤至原料點(diǎn)消失，指示反應(yīng)已完成。以原料 22 為基準(zhǔn)計(jì)算，收率為 57%。 5． 中間體 27（ N[4[2（ 2氨基 4,7二氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酰基 ]L谷氨酸二乙酯 )的合成研究 工藝原理 NNOH 2 N NHC O O H NNNC lO M eM e ON OH 3 Cd i e t h y l L G l u t a m a t eNNOH 2 N NHC O N HC O O E tC O O E t2 62 7 由上式知第一步、 4[2（ 2氨基 4,7二氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸與 4氯 2， 6二甲氧基三嗪首先形成活性酯；第二步、 L谷氨酸二乙酯鹽酸鹽與上述活性酯進(jìn)一步反應(yīng)、分離純化后得到標(biāo)題物。濾餅在 50℃下真空干燥，得到 N[4[2（ 2氨基 4,7二氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酰基 ]L谷氨酸二乙酯 ，收率 67%。 五 、 培美曲塞二鈉合成的中試研究 從實(shí)驗(yàn)室工藝到工業(yè)生產(chǎn) ，中試放大是必不可少的過(guò)程。改進(jìn)后的工藝，物料很容易洗至中 性。取出濕物料，投入 100 升反應(yīng)釜， 60L 乙醇重結(jié)晶，得到白色針狀結(jié)晶物 ，熔點(diǎn) 79℃ — 81℃， 平行實(shí)驗(yàn)三次，得出 ：以 4溴苯甲酸為起始原料制備中間體 2的中試工藝穩(wěn)定，三批收率接近，平均收率為 % 中試工藝流程 框 圖 2．中間體 24（ 1羥基 4（ 4甲氧羰苯基）丁磺酸鈉）中試研究 中試工藝研究 1羥基 4（ 4甲氧羰苯基）丁磺酸鈉的中試與小試一樣，也是由二步反應(yīng)組成，首先是對(duì)溴苯甲酸甲酯在鋰鹽、鈀鹽的作用下，與 3丁烯 1醇縮合制得 4（ 4甲酯基苯基）丁醛（中間體 23）；然后 4（ 4甲酯基苯基）丁醛與亞硫酸鈉反應(yīng)得到 1羥基 4（ 4甲氧羰苯基）丁磺酸鈉。為減少產(chǎn)物有損失，采取將乳化層加干燥劑的方法，吸去多余水分，濾出干燥劑后，用乙酸乙酯洗滌；隨后制備 1羥基 4（ 4甲氧羰苯基）丁磺酸鈉的中試工藝與小試基本一致。 中試工藝流程 框 圖： 3. 中間體 25（ 4[2（ 2氨基 4,7二氫 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸甲酯）的中試研究 中試工藝研究 17 制備 中間體 25 中試工藝包含著二步反應(yīng)，首先是 1羥基 4（ 4甲酯基苯基）丁磺酸鈉在三甲基氯硅烷作用下，經(jīng)溴素溴代制得 2溴 4（ 4甲酯基苯基）丁醛；然后 2溴 4（ 4甲酯基苯基）丁醛在乙酸鈉存下與 2,4二氨基 6羥基嘧啶縮合得到標(biāo)題化合物。降溫至 0℃ 18 放置過(guò)夜，甩濾，用乙腈 水（ 1： 1）洗滌濾餅，干燥得淺黃色固體 。 中試工藝操作 主要反應(yīng)物投料比： 中間體 26： N甲基嗎啉： 2氯 4,6二甲氧基 1,3,5三嗪：L谷氨酸二乙酯 =1： 3： ： 主要反應(yīng)設(shè)備： 50 升玻璃反應(yīng)器 100 升萃取罐小型離心機(jī) 原料規(guī)格、來(lái)源 (見(jiàn) Table 552) Table 552 制備中間體 7 所用原料規(guī)格、來(lái)源 名稱 規(guī)格 來(lái)源 中間體 26 中間體 自制 2氯 4， 6二甲氧基 1， 3， 5 三嗪 工業(yè) 江陰信誠(chéng)化工有限公司 L谷氨酸二乙酯 工業(yè) 上海瀚鴻化工科技有限公司 N甲基嗎啉 工業(yè) 吉化集團(tuán)公司 二氯甲烷 工業(yè) 濟(jì)南匯豐達(dá)化工公司 在 50 升玻璃反應(yīng)器中，加入 中間體 26（ ,） ,14 L 二甲基甲酰胺，攪拌 15min 通氮下加入 N甲基嗎啉 (,),冷卻至 5℃，加入 2氯4,6二甲氧基 1,3,5三嗪 (,),在此溫度下繼續(xù)攪拌 40 分鐘，加入 L谷氨酸二乙酯（ 2Kg,），撤去冷浴，在室溫下反應(yīng)約 后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至 100 升萃取罐中，加入水（ 20L）和二氯甲烷（ 20L） ,攪拌 15min,分出有機(jī)相，水層加二氯甲烷提取一次 ,合并有機(jī)相，水洗二次；減壓 蒸除溶劑，加入 20L體積比為 1:1 的丙酮 乙醇混合液、適量活性炭，加熱回流 1h,趁熱過(guò)濾，將母液冷卻后析出固體，抽濾并用冷乙醇洗滌濾餅二次。 中試工藝流程 框 圖 六、物料衡算部分 (一 )、總物料衡算 ，查相關(guān)試劑購(gòu)買(mǎi)廠商的規(guī)格等級(jí)， 對(duì) 衡算 時(shí)需要用到的物料數(shù)據(jù)收集如下： 21 試劑 等級(jí) 純度 密度 (g/cm179。300 2950 8 12 1460 720500670 SS450 216。1000 1100 130 195 677 190015601050 SS1200 216。— 加 熱 劑 或 冷 卻 劑 傳 給 設(shè) 備 的 熱 量 ， kJ ；— 反 應(yīng) 過(guò) 程 的 熱 效 應(yīng) ， kJ ；— 液 體 或 固 體 物 料 帶 出 設(shè) 備 的 熱 量 ， kJ ；— 消 耗 與 提 高 設(shè) 備 本 身 溫 度 的 熱 量 ， kJ ；— 從 設(shè) 備 表 面 向 四 周 散 失 的 熱 量 ， kJ ；— 氣 體 或 蒸 汽 從 設(shè) 備 帶 出 的 熱 量 ， kJ ；Q 熱量衡算的目的就是為了求取 2Q ,下面先對(duì)各項(xiàng)熱量進(jìn)行求算： 1. 1Q 和 4Q 的計(jì)算 (1)對(duì)溴苯甲酸的熱容用 KOPPS 法則估算如下 7 5 2() 7 5 1 2pa C H B r OC n C H B r O? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 7 7 . 5 3 5 9 . 6 3 1 2 5 . 9 5 2 1 6 . 7 51 6 0 . 3 1? ? ? ? ? ? ? ?? 故 1 6 0 . 3 10 . 7 9 8 / ( )201pap CnC k J k g KM??? ? ? ? (2)甲醇的比熱容 查表 [20]得 3( ) 2 . 4 9 5 / ( )C C H O H kJ kg K?? (3)對(duì)溴苯甲酸甲酯的熱容也用 KOPPS 法則估算 8 7 2() 8 7 1 2pa C H B r OC n C H B r O? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 27 8 7 . 5 3 7 9 . 6 3 1 2 5 . 9 5 2 1 6 . 7 51 8 7 . 1 0? ? ? ? ? ? ? ?? 故 1 8 7 . 1 00 . 8 7 0 / ( )215pap CnC k J k g KM??? ? ? ? (4)水的比熱容查表得 2( ) 4 8 3 / ( ).1C H O kJ kg K?? (5) 1Q和 4Q 的計(jì)算 14( ) 。因此 ， 6Q 可 以根據(jù)一般規(guī)定設(shè)備與管道允許的最大熱損失表 [21]進(jìn)行計(jì)算，查表得 100℃ 允許的最大熱損失為 163（ W/m178。 1 8 7 8 /3 8 5 . 1 4 / 。本操作 只在押送液體物料時(shí)用到壓縮空氣，不包含攪拌物料和壓濾機(jī)所需的壓縮空氣量其計(jì)算式為（設(shè)備中的液體再一次操作中壓完）： 34339. 80 7 10。 參考文獻(xiàn) [1] Edward C. Taylor, Bin Liu. A New and Efficient Synthesis Of Pyrrolo[2,3d]pyrimidine Anticancer Agents: Alimta (LY231514, MTA), 31 HomoAlimta,TNP351, and Some Aryl 5Substituted Pyrrolo[2,3d]pyrimidines ,2020, 68:99389947. [2] 曹國(guó)穎，徐巧玲，傅德興 .多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物 —培美曲塞二鈉 [J]. 藥物不良反應(yīng)雜志， 2020,