【正文】 質(zhì)。但具體的作用位點(diǎn)尚無(wú)定論。 3. 菊酯類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理 二 、 前突觸毒劑 前突觸膜毒劑是一類(lèi)主要作用于前突觸膜，即突觸前膜的殺蟲(chóng)劑。 Na+,K+ATP酶的基本功能是催化ATP末端磷酸水解 ， 并利用該反應(yīng)產(chǎn)生的自由能來(lái)逆電化學(xué)梯度進(jìn)行 Na+、 K+的主動(dòng)運(yùn)輸 ， 從而維持細(xì)胞膜內(nèi)外 Na+、 K+離子濃度的相對(duì)恒定及滲透壓的平衡 ， 以保證細(xì)胞正常的神經(jīng)傳導(dǎo)或物質(zhì)吸收等重要的生理功能 。引起這樣的重復(fù)后放可在神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部位發(fā)生，特別在突觸的神經(jīng)末端和感覺(jué)神經(jīng)元，引起神經(jīng)肌肉痙攣產(chǎn)生超興奮，使運(yùn)動(dòng)失調(diào)，最后麻痹死亡。 Ⅱ 型擬除蟲(chóng)菊酯： 帶有 CN基的，處理昆蟲(chóng)不出現(xiàn)興奮癥狀，而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)以后的中毒癥狀，即很快痙攣，立即進(jìn)入麻痹狀態(tài)，最后癱軟死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速滅殺丁等。加強(qiáng)膜外的 Ca2+濃度，有抑制鈉閘門(mén)被打開(kāi)的作用。外部 Ca2+減少時(shí)，膜的限閾降低，因而易受刺激（即不穩(wěn)定化）。 2. 滴滴涕的作用機(jī)理 Ca2+ATP酶： 滴滴涕主要抑制外 Ca2+ATP酶。 DDT受體學(xué)說(shuō) 酪胺 鈉離子通道學(xué)說(shuō) DDT主要是作用于昆蟲(chóng)神經(jīng)膜上的鈉離子通道。 2. 滴滴涕的作用機(jī)理 一 、 軸突毒劑 該藥劑中毒的魚(yú)尸花蠅出現(xiàn)的癥狀為：興奮性提高，身體及運(yùn)動(dòng)平衡被破壞，當(dāng)運(yùn)動(dòng)量達(dá)到最大后，體軀強(qiáng)烈痙攣、顫栗，最后試蟲(chóng)麻痹，緩慢地死亡。 h m 在電壓門(mén)控鈉通道上至少存在 9個(gè)不同的神經(jīng)毒素靶結(jié)合受體位點(diǎn)。 1. 鈉離子通道的機(jī)構(gòu)與功能 β 1和 β 2亞單元?jiǎng)t對(duì) α 亞單元在膜上的定位以及穩(wěn)定性起著重要的輔助作用，并參與調(diào)節(jié) α 亞單元的電壓敏感性和失活過(guò)程。多個(gè)結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成蛋白質(zhì)的功能。每個(gè)結(jié)構(gòu)域中 S4片段的氨基酸序列高度保守，是通道的電壓感受器。 這 5種在化學(xué)上各有其特點(diǎn) ， 但都包含一個(gè)由 1 8002O00個(gè)氨基酸組成分子量約為 240280千道爾頓的 糖蛋白 α 亞單位 。 軸突毒劑 DDT 、除蟲(chóng)菊酯類(lèi) 前突觸膜毒劑 環(huán)戊二烯類(lèi) 膽堿酯酶抑制劑 有機(jī)磷類(lèi)、氨基甲酸酯類(lèi) 神經(jīng)毒劑 乙酰膽堿受體毒劑 煙堿類(lèi)、沙蠶毒素類(lèi) GA BA 受體毒劑 銳勁特、 A verm ecti n 、環(huán)戊二烯類(lèi) 章魚(yú)胺受體毒劑 殺蟲(chóng)脒類(lèi) 其它 1. 軸突毒劑 （ 1） 滴滴涕的作用機(jī)理 （ 2） 菊酯類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理 2. 前突觸毒劑 3. 膽堿酯酶抑制劑 4. 乙酰膽堿受體毒劑 （ 1） 煙堿及煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理 （ 2） 沙蠶毒素類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理 5. GABA受體毒劑 （ 1） 多氯環(huán)烷烴類(lèi) （ 2） Avermectin類(lèi) （ 3） 苯并咪唑類(lèi)及其類(lèi)似物 6. 章魚(yú)胺受體毒劑 第五節(jié) 神經(jīng)毒劑 一 、 軸突毒劑 藥劑對(duì)軸突傳導(dǎo)的抑制主要是通過(guò)改變膜的離子通透性 ， 從而影響正常膜的電位差 ， 使電沖動(dòng)的發(fā)生與傳導(dǎo)失常 。 而 離子通透性的改變主要與離子通道有關(guān) 。 大鼠腦神經(jīng)中的 I、 Ⅱ 、 Ⅲ 型鈉離子通道都是由 a亞單位 (260千道爾頓 )、 β 1亞單位 (36千道爾頓 )和 β 2亞單位 (33千道爾頓 )組成的復(fù)合體 。該片段含有重復(fù)的結(jié)構(gòu)特征：每隔 2個(gè)疏水殘基即有一個(gè)帶正電的 Arg或 Lys殘基。 聯(lián)結(jié) S5和 S6片段的發(fā)夾樣 β 折疊 SS1和 SS2(亦稱(chēng) P區(qū) )被嵌入膜內(nèi)，構(gòu)成孔道襯里，與通道的離子選擇性有關(guān)。 1. 鈉離子通道的機(jī)構(gòu)與功能 Na+通道是一個(gè)結(jié)合在神經(jīng)軸突膜上的大型糖基化蛋白質(zhì) ，存在 關(guān)閉 、 開(kāi)啟 和 失活三種空間構(gòu)型 ， 其構(gòu)型之間的轉(zhuǎn)變受神經(jīng)膜電位變化的控制 ， 也受到藥物的影響 。按其在鈉通道的作用方式和受體位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，它們可被分為三大類(lèi)： ① 阻滯鈉電導(dǎo)的毒素； ② 作用于跨膜區(qū)域內(nèi)并影響電壓依賴(lài)性的毒素； ③ 通過(guò)作用于胞外影響鈉通道電壓依賴(lài)性的毒素。解剖蟲(chóng)尸發(fā)現(xiàn)，昆蟲(chóng)組織非常干燥，幾乎完全喪失了血淋巴。 2. 滴滴涕的作用機(jī)理 DDT的作用是 使鈉離子通道打開(kāi) ，延遲 h門(mén)的關(guān)閉，鈉不斷內(nèi)流，從而使得負(fù)后電位加強(qiáng)，當(dāng)負(fù)后電位超過(guò)了鈉閾值，就會(huì)引起電位的又一次上升， 引起動(dòng)作電位的重復(fù)后放 。外 Ca2+ATP酶的作用是調(diào)節(jié)膜外 Ca2+的濃度，在濃度高時(shí)，酶不起作用，在濃度低時(shí)，它的作用是使膜外的鈣的濃度增加。實(shí)際上，這是由于 Ca2+的減少造成了膜外面正電荷的降低，這樣膜內(nèi)對(duì)膜外的相對(duì)電位差也減小了，因此外部缺少 Ca2+的軸突膜更容易去極化，也即更容易發(fā)生一系列的動(dòng)作電位。因此鈉閘門(mén)的延遲關(guān)閉也與鈣降低有關(guān)。 3. 菊酯類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理 電流和鈉尾電流（ 表示有更多的鈉通道處于開(kāi)放狀態(tài)） 明顯延長(zhǎng)。 當(dāng)擬除蟲(chóng)菊酯與神經(jīng)膜上的鈉離子通道 結(jié)合 后，個(gè)別的鈉離子通道被擬除蟲(chóng)菊酯變構(gòu)，在去極化期間使 鈉離子通道開(kāi)啟延長(zhǎng) ，導(dǎo)致鈉 Na+， K+ATP酶也是擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)藥劑的靶標(biāo)之一 。 當(dāng) Na+,K+ATP酶受強(qiáng)烈的抑制時(shí) ， 離子流受抑制 ， 水被吸收 ， 滯留 ， 引起各種谷氨酸鹽及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 ， 進(jìn)而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病 。 六六六及環(huán)戊二烯類(lèi) ，中毒癥狀大致分為興奮、痙攣、麻痹、死亡等幾個(gè)階段 。 此類(lèi)殺蟲(chóng)劑 還為 GABA受體抑制劑 。 ）分布在 ；按蚊和黑尾果蠅 Ace由 9個(gè)內(nèi)含子和 l 0個(gè)外顯子組成，其總長(zhǎng)度分別為 23kb和 34kb。球型四聚體通過(guò)加入三股膠原樣尾而成為尾 (collagenlike tail)型四聚體（ A4）。 1. AChE的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性 1. AChE的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性 同一生物的不同 AChE分子，其分子大小、形狀、溶解性等理化性質(zhì)存在差異，但這些不同的酶分子卻具有相同的底物催化特性，其原因在于 AChE氨基端的氨基酸序列在不同酶分子之間完全相同。 2. AChE的分布 主要分布在神經(jīng)肌肉組織。 3. AChE酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成 AChE是一個(gè)異構(gòu)化酶，它有三類(lèi)作用部位： 催化部位、結(jié)合部位及異構(gòu)化部位 。 60197。相對(duì)于入口處其底部更加擴(kuò)展。 在峽谷入口處附近，橢球形分子的外表面主要是由一些帶負(fù)電的氨基酸組成。 它的存在可能有助于提高 AChE催化效率：乙酰膽堿進(jìn)入活性中心之前，先通過(guò)靜電吸引結(jié)合于 PAS，然后順勢(shì)滑入到峽谷內(nèi)并進(jìn)一步擴(kuò)散到活性中心，從而加快底物與活性中心的結(jié)合進(jìn)程；另外， PAS可能還與高濃度底物對(duì)酶活性的抑制作用有關(guān)。 H2O AChE K+1 K1 K2 X K3 CH3COOC2H4N+(CH3)3 CH3COOH＋ HOC2H4N(CH3)3 反應(yīng)式： E＋ AX EAX AE A＋ E 陰離子部位 疏水基部位 （結(jié)合部位） 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合體 吲哚苯基結(jié)合部位 酯動(dòng)部位 （催化部位） — 絲氨酸羥基 相鄰組氨酸的咪唑基活化絲氨酸－ OH 誘導(dǎo)反應(yīng)，整個(gè)反應(yīng)很快，僅 2－ 3msec AChE 酶與乙酰膽堿的季銨 基團(tuán) N+(CH3)3結(jié)合 （二） OP殺蟲(chóng)劑對(duì) AChE抑制作用 1. 酶活性的抑制： E＋ PX PX EP+H2O EH+P一 OH 自發(fā)復(fù)活速度與抑制劑的離去基團(tuán)無(wú)關(guān) ， 而取決于磷原子上殘留的取代基以及酶的來(lái)源 。 老化現(xiàn)象是由于二烷基磷酰酶的脫烷基反應(yīng)造成的 。 因此 ， 酶如果受烷基化能力高的磷酸酯的抑制 ， 老化現(xiàn)象易于發(fā)生 。 有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑的其他作用機(jī)理： 有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑的其他作用機(jī)理： 2. 抑制乙酰膽堿受體： 樂(lè)果可以增強(qiáng)肌細(xì)胞膜上的 nAChR的表達(dá)。 與 OP差異： ① K3比乙?；杆饴潜攘柞；杆饪斓枚?。這樣導(dǎo)致突觸部位 積累大量的乙酰膽堿 ，突觸后膜的乙酰膽堿受體不斷地被激活，突觸后神經(jīng)纖維長(zhǎng)期處于興奮狀態(tài)，中毒試蟲(chóng)就表現(xiàn)出興奮狀態(tài)。所以，各種有機(jī)磷酸酯及氨基甲酸的抑制能力不同，在很大程度上決定于它們與哪些部位起作用。 神經(jīng)遞質(zhì)必須通過(guò)與受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用。 1. 乙酰膽堿受體 （ AChR） 生理功能： 在膽堿能突觸的重要作用在于識(shí)別和轉(zhuǎn)導(dǎo)化學(xué)信號(hào) ACh。 蕈毒堿樣受體 (mAChR) 膜受體家族的成員，通過(guò)與異三聚體鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白 (G蛋白 )偶聯(lián)介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，因此又稱(chēng) G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)。 蕈毒堿樣受體 (mAChR) 蕈毒酮樣受體 (muscaronic receptor)