【正文】 0分子的 NA。 1） Ach的合成、貯存、釋放和消除 ?Ach的合成 乙酰膽堿遞質(zhì)的生物合成步驟 ? Ach的貯存 Ach釋放到間隙后 ， 被間隙內(nèi)的乙酰膽堿酯酶(AchE)所水解 ， 形成乙酸和膽堿 ， 約 1/31/2的膽堿被膽堿能神經(jīng)主動(dòng)攝取 ， 供再利用 。 突觸的傳遞過(guò)程容易受到藥物的影響 ， 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有高度選擇作用的藥物 ， 大多是影響突觸傳遞的某一過(guò)程 。 ? 突觸間隙 : 前膜與后膜間的空隙，間隙寬約有 15~1000nm,間隙內(nèi)存在有遞質(zhì)及滅活遞質(zhì)的酶。 突觸 系指神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)細(xì)胞之間連接并完成信息傳遞的重要結(jié)構(gòu) 。 幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維都屬于此類 。 ? 全部交感神經(jīng)的節(jié)前纖維； ? 極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維 ， 如汗腺的分泌神經(jīng) 、有些動(dòng)物骨骼肌的血管舒張神經(jīng)等； ? 全部副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維 、 節(jié)后纖維 。 ? 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)支配骨骼肌的運(yùn)動(dòng) （ 隨意的活動(dòng) ） 。 ?植物神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分 。作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 一、傳出神經(jīng)藥物概論 二、擬膽堿藥與抗膽堿藥 三、擬腎上腺素藥與抗腎上腺素藥 一、傳出神經(jīng)藥物概論 1. 傳出神經(jīng)分類 2. 傳出神經(jīng)的突觸 3. 傳出神經(jīng)的遞質(zhì) 4. 傳出神經(jīng)的受體 5. 傳出神經(jīng)的基本生理功能及效應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)制 6. 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用 7. 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類 1. 傳出神經(jīng)分類 傳出神經(jīng)按解剖學(xué)可分為植物神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 。 ?植物神經(jīng)主要支配心肌 、 平滑肌和腺體等的活動(dòng) （ 不隨意的活動(dòng) ） 。 2）運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 傳出神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)主要有 乙酰膽堿 (Ach)和 去甲腎上腺素 (NE)兩種 。 ? 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 。 4）去甲腎上腺素能神經(jīng) 傳出神經(jīng)尤其是交感神經(jīng)末梢分為許多細(xì)微的神經(jīng)分支 ， 其分支都有連續(xù)的膨脹部分 ， 呈稀疏串珠狀 ， 稱為 膨體 。 突觸由 突觸前膜 、突觸后膜 及 突觸間隙 三部分組成 。 神經(jīng)沖動(dòng)不是以生物電通過(guò)突觸間隙直接達(dá)到次一級(jí)細(xì)胞 ，而是當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí) ， 從末梢的突觸前膜釋放出化學(xué)性物質(zhì) —— 遞質(zhì) (transmitter)， 作用于次一級(jí)神經(jīng)元或效應(yīng)器 ， 從而完成神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞過(guò)程 。 1921年 Loewi的離體雙蛙心灌流實(shí)驗(yàn)提示迷走神經(jīng)可釋放一種抑制性物質(zhì) 。 Ach合成后進(jìn)入囊泡 ， 與囊泡內(nèi)的 ATP及蛋白結(jié)合 ，貯存于囊泡中 。 ? NA的釋放 (1) 胞裂外排：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí) ， Ca2+進(jìn)入末梢 ， Ca2+降低胞漿粘稠度 ， 促進(jìn)囊泡向前膜移動(dòng) ， 囊泡與前膜融合 ， 形成裂孔 ， NA排入突觸間隙 。 ? NA的消除 神經(jīng)攝取或攝取貯存型：釋放到間隙的 NA約有 7590%被神經(jīng)末梢攝取到囊泡內(nèi)貯存重新利用 。 非神經(jīng)攝取的 NA可被細(xì)胞內(nèi)的 兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)和 MAO所破壞 。 ? 位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體對(duì)煙堿特別敏感 ， 稱為 煙堿型膽堿受體 ， 簡(jiǎn)稱 N受體 。 ? 能選擇性與 NA結(jié)合的受體 ， 稱為 腎上腺素受體 。 ? β 腎上腺受體 —— 分為 β l受體和 β 2受體 ， β l受體主要分布于心臟 ， β 2受體主要在支氣管 、 血管平滑肌細(xì)胞膜上 。 各亞型 M受體之間的差異主要取決于連接 TMⅤ 和 TMⅥ 之間的胞漿環(huán) 。 胃粘膜壁細(xì)胞：胃酸分泌；胃腸活動(dòng)。 M3: 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿肌興奮收縮。 N2受體興奮引起骨骼肌收縮。 兩個(gè) α 亞基上都含有 Ach結(jié)合位點(diǎn) ， 其余亞基僅起支持作用 。 ? 腎上腺素受體 （ 包括 ?受體和 ?受體 ） 與 M膽堿受體相似 ，均屬于 G蛋白偶聯(lián)受體 ， 有 7個(gè)跨膜區(qū)段 ， 之間形成 3個(gè)細(xì)胞外環(huán)和 3個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán) 。 突觸后膜 （ 20%） :皮膚 、 粘膜血管收縮 ， 胃 、 腸平滑肌松弛 ,脂肪分解 。 ? 突觸前膜 ?受體：激動(dòng)時(shí)促進(jìn) NA釋放 。上述生理功能的改變有利于機(jī)體機(jī)能活動(dòng)增強(qiáng)和對(duì)環(huán)境應(yīng)激反應(yīng)的需要。 ? 結(jié)合后不激動(dòng)受體 ， 而妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合 ， 產(chǎn)生與遞質(zhì)相反作用的藥物 ， 稱為拮抗藥或阻斷藥 ， 如 抗膽堿藥 、抗腎上腺素藥 。 亦可被酶所破壞 ， 酶對(duì) NA的破壞不是 NA立即失效的主要原因 ， 因此有關(guān)酶抑制藥實(shí)際意義不如抗膽堿酯酶藥 。 按照藥物對(duì)傳出神經(jīng)突觸傳遞過(guò)程的主要作用環(huán)節(jié) (遞質(zhì)或受體 )及作用性質(zhì) (擬似或拮抗 ， 激動(dòng)或阻斷 )進(jìn)行分類 。 化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定 ， 遇水易分解 。 M樣作用 ： Ach小劑量即能興奮 M受體 ， 發(fā)揮相當(dāng)于興奮膽堿能神經(jīng)全部節(jié)后纖維所產(chǎn)生的作用 。 Ach還能興奮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板上的 N2受體引起骨骼肌收縮 。 無(wú)色或淡黃色小棱柱形結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 ，有潮解性 。 【藥理作用】 作用與乙酰膽堿相似 ， 能直接興奮 M受體和 N受體 ， 并可促進(jìn)膽堿能神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿發(fā)揮間接擬膽堿作用 。對(duì)胃腸 、 膀胱 、 子宮等平滑肌器官作用強(qiáng) 。 【 不良反應(yīng) 】 禁用于老年 、 瘦弱 、 妊娠 、 心肺疾患及機(jī)械性腸梗阻等患畜；切勿肌肉注射和靜脈注射；中毒時(shí)可用阿托品進(jìn)行解毒 ， 但效果不理想；為避免不良反應(yīng) ， 可將一次劑量分作2～ 3次注射 ， 每次間隔 30分鐘左右 。 可促使胃腸蠕動(dòng)增強(qiáng) ， 子宮收縮和膀胱收縮 ， 虹膜擴(kuò)約肌收縮而使瞳孔縮小 ， 眼內(nèi)壓下降等 ， 對(duì)平滑肌的作用比毛果蕓香堿強(qiáng) ， 與毒扁豆堿相似 ， 對(duì)腺體的作用強(qiáng)度與氨甲酰膽堿大致相同 。 ? 毛果蕓香堿 (Pilocarpine) 【 理化性質(zhì) 】 又名匹魯卡品 ， 系由毛果蕓香屬植物中提取的一種生物堿 ， 現(xiàn)已能人工合成 ， 常用其硝酸鹽 。 對(duì)眼部的作用明顯 ， 無(wú)論是局部點(diǎn)眼還是注射都能興奮虹膜括約肌上的 M膽堿受體 ， 致使虹膜括約肌收縮 ， 使瞳孔縮小 ， 使前房角間隙擴(kuò)大 ， 房水易于通過(guò)虹膜靜脈竇進(jìn)入循環(huán) ， 從而降低了眼內(nèi)壓 。 ～ 2%的溶液點(diǎn)眼，作縮瞳劑，治療眼科疾病。 三種膽堿酯類藥物的作用比較 膽堿 酯類 理化性質(zhì) 藥理作用 穩(wěn)定性 對(duì) AchE的敏感性 M樣作用 N樣作用 心、血管 胃腸 膀胱 眼（局部） 阿托品拮抗 乙酰膽堿 引濕，溶液不穩(wěn)定 +++ ++ ++ ++ + +++ ++ 氨甲酰膽堿 穩(wěn)定 + +++ +++ ++ + +++ 氨甲酰甲膽堿 穩(wěn)定 +/ +++ +++ ++ +++ 毒蕈堿由捕蠅蕈中分離提取 。 毒蕈堿雖具有重要藥理活性 ， 但不作為治療藥物 。 煙堿又名尼古丁 ， 從煙葉中提取 ， 作用廣泛 ， 無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值 ， 僅具毒理學(xué)意義 。對(duì) Ach 作用弱，可水解其他酯類， 如琥珀膽堿。 極易溶于水 。 體內(nèi)部分藥物被血漿假性膽堿酯酶水解 ， 肝臟亦代謝一部分 ， 經(jīng)膽道排出 。 作用機(jī)理是能可逆的抑制膽堿酯酶 ， 表現(xiàn)出乙酰膽堿的 M樣及 N樣作用 。 ? 毒扁豆堿 (Physostigmine) 又稱依色林 （ Eserine） ， 為豆科植物毒扁豆種子提取的生物堿 ， 可人工合成 。 ? 吡啶斯的明 (Pyridostigmine, Mestinon) 【 理化性質(zhì) 】 吡啶斯的明是一種人工合成的季胺化合物 ， 呈結(jié)晶粉末狀 ，有愉悅的氣味 ， 味苦 ， 易吸濕 ， 白色或接近白色 。常規(guī)劑量下，本藥可分布于體內(nèi)大多數(shù)組織中（腦、小腸壁、脂肪組織或胸腺除外），可穿過(guò)胎盤。 在正常劑量下 ， 吡啶斯的明不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng) （ 與其季胺結(jié)構(gòu)有關(guān) ） ， 但過(guò)量用藥會(huì)產(chǎn)生對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 。 是從石蒜屬植物中提取的一種生物堿 ， 可人工合成 。 ? 加蘭他明 (Galanthamine) 膽堿酯酶復(fù)活藥是一類能使已被磷?；哪憠A酯酶恢復(fù)活性的藥物，它不但使單用阿托品不能控制的嚴(yán)重有機(jī)磷中毒得到解救，而且還可顯著縮短中毒的病程。 ? 擬膽堿藥的臨床應(yīng)用 【 合理選藥 】 擬膽堿藥的作用快而強(qiáng) ， 多數(shù)藥物選擇性作用小 ， 故毒性大 ， 不良反應(yīng)較多見 ， 因此用藥需謹(jǐn)慎 ， 應(yīng)明確適應(yīng)癥 ，嚴(yán)格掌握劑量 。 其中毒扁豆堿和吡啶斯的明可透過(guò)血腦屏障 ， 故中樞作用較強(qiáng)；加蘭他明和吡啶斯的明雖選擇性較強(qiáng) 、 毒性低 ， 但在獸醫(yī)臨床上應(yīng)用不多；檳榔堿多用作驅(qū)絳蟲藥 。 分為 M膽堿受體阻斷藥 （ 阿托品 、東茛菪堿 、 山茛菪堿 ） 和 N膽堿受體阻斷藥 。 系無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末 ， 無(wú)臭 ， 極易溶于水 ， 水溶液久置易變質(zhì) 。 對(duì)各種平滑肌如胃腸 、 支氣管 、 輸尿管 、 輸膽管 、 膀胱等的痙攣都有解痙作用 ， 但對(duì)支氣管痙攣的解痙作用不如腎上腺素強(qiáng)烈 ， 對(duì)子宮平滑肌無(wú)效； 2） 對(duì)眼的作用 阿托品可使虹膜括約肌和睫狀肌松弛 ， 表現(xiàn)為散瞳 、 眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹 。 4） 對(duì)心血管系統(tǒng)作用 對(duì)正常心血管系統(tǒng)并無(wú)明顯影響 ，但大劑量阿托品能擴(kuò)張外周及內(nèi)臟血管 ， 解除小血管的痙攣；另外 ， 較大劑量阿托品可解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟抑制作用 ， 對(duì)抗因迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所造成的傳導(dǎo)阻滯及心律失常 ， 因阿托品能提高竇房結(jié)的自律性 ， 縮短心房不應(yīng)期 ， 促進(jìn)心房?jī)?nèi)傳導(dǎo) ， 使心率加快 。 此時(shí)可應(yīng)用阿托品治療 ， 能迅速有效地解除 M樣作用的中毒癥狀 。 4） 阿托品過(guò)量中毒時(shí) ， 除用毛果蕓香堿 、 毒扁豆堿進(jìn)行對(duì)抗外 ， 還應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理 ， 注意導(dǎo)尿 ， 防止胃腸臌脹 ， 維護(hù)心臟功能等 。 4） 用 0 天然山莨菪堿為消旋品 。與阿托品相比 ， 具有選擇性較高 、 副作用較小 、 毒性較低等優(yōu)點(diǎn) 。本品還有防止血小板凝集和血管栓塞作用。 【 不良反應(yīng) 】 大劑量時(shí)有中樞神經(jīng)興奮作用 ， 常有口干心率加快及血壓升高等不良反應(yīng) 。對(duì)眼的作用較阿托品快 ， 而且持續(xù)時(shí)間較短 ， 調(diào)節(jié)麻痹作用不完全 ， 升高眼內(nèi)壓作用也較阿托品小 。 其主要成分為茛菪堿 ， 作用與阿托品相同 ， 但含量低而作用弱 。 該類藥物對(duì)神經(jīng)節(jié)阻斷的選擇性低 ， 對(duì)交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)均有阻斷作用 ， 因而其結(jié)合效應(yīng)視支配器官的神經(jīng)何種占優(yōu)勢(shì)而定 。 又稱為骨骼肌松弛藥 ， 簡(jiǎn)稱肌松藥 。 但本類藥一般不易被膽堿酯酶破壞 ， 可 較長(zhǎng)時(shí)間作用于受體 ， 使終板膜及鄰近的肌細(xì)胞膜持久去極化 。 琥珀膽堿為臨床常用的去極化型肌松藥 。 【 體內(nèi)過(guò)程 】 吸收后大部分快速被血漿中膽堿酯酶水解為膽堿和琥珀酸而失去活性。屬于骨骼肌 N2受體阻斷劑。 【 臨床應(yīng)用 】 常用于骨折整復(fù)、去勢(shì)、腹腔手術(shù)或斷角、鋸茸等以保定動(dòng)物，也可用作氣管插管時(shí)短時(shí)肌松劑。 獸用藥物有：筒箭毒堿 、 泮庫(kù)溴銨 、 戈拉磺等 。 常用量一次靜脈注射 ， 作用可維持 2040分鐘 ， 其作用的消失主要是由于藥物在體內(nèi)的再分布 ， 并不轉(zhuǎn)化 ， 故重復(fù)用藥應(yīng)比初量小 ， 以免蓄積中毒 ， 大部分以原形隨尿排出 ， 僅小部分在體內(nèi)代謝 。 【 不良反應(yīng) 】 安全范圍小，大劑量使用可引起較長(zhǎng)時(shí)間的呼吸暫停，應(yīng)慎用。 為白色細(xì)粉末 ， 具引濕性 ， 味苦無(wú)味 。 【 藥理作用 】 作用機(jī)理與筒箭毒堿相似 ， 但作用強(qiáng)度為其 310倍 ， 作用時(shí)間較短 。 【 臨床應(yīng)用 】 泮庫(kù)溴銨用于外科手術(shù)中輔助全身麻醉，促進(jìn)骨骼肌松弛，利于手術(shù)；也用于機(jī)械通氣中，是氣管插管容易插入。 臨床上常用作化學(xué)保定藥 ， 或配合全麻藥 ， 以促進(jìn)骨骼肌松弛 。 其雖不能恢復(fù)膽堿酯酶活性 ， 但可迅速緩解或解除危急的 M樣作用的中毒癥狀 ， 因此中毒時(shí)宜及早應(yīng)用足夠劑量 ， 對(duì)嚴(yán)重病例應(yīng)與膽堿酯酶復(fù)活劑合用 ， 一般病例可單用抗膽堿藥 。 擬腎上腺素藥又稱 腎上腺素受體激動(dòng)藥 。 三、擬腎上腺素藥與抗腎上腺素藥 ? 擬腎上腺素藥 1）對(duì)某些平滑肌如皮膚、黏膜、腎臟血管、唾液腺、汗腺有興奮作用； 2）對(duì)另一些平滑肌如腸道、支氣管、血管平滑肌以及骨骼肌有抑制作用； 3）興奮心臟，增加心率和心肌收縮力； 4）代謝作用 促進(jìn)肝、肌糖元分解，促進(jìn)脂肪細(xì)胞釋放非酯化脂肪酸； 5）內(nèi)分泌作用 調(diào)節(jié)胰島素、腎素的釋放； 6）中樞作用 興奮呼吸，調(diào)節(jié)精神活動(dòng)等； 7）作用于突觸前膜，影響神經(jīng)遞質(zhì) NA、 Ach的釋放。前者主要有腎上腺素 、 去甲腎上腺素 、 異丙腎上腺素 、多巴胺；后者主要有麻黃堿 。 因鄰位二羥基苯稱為兒茶酚 ，故上述位置有羥基的擬交感胺類藥物稱為 兒茶酚胺類 ， 而其他有別于上述結(jié)構(gòu)的藥物稱為