【正文】 用 】 毛果蕓香堿能直接選擇性興奮 M膽堿受體 ， 產(chǎn)生與節(jié)后膽堿能神經(jīng)興奮時相似的效應 。 【 不良反應 】 作用較強烈 ， 安全范圍小 ， 尤其對牛 、 羊呼吸道平滑肌和腺體分泌的作用強烈 ， 宜慎用 。 ? 檳榔堿 (Arecoline) 【 來源 】 為 檳榔成熟果實中提取的一種生物堿 ， 現(xiàn)可人工合成 。 小劑量即可促使消化液分泌 ， 加強胃腸收縮 ， 促進內(nèi)容物迅速排出 ， 增強反芻獸瘤胃的反芻機能 。 用藥30～ 40分鐘胃液分泌可增加幾倍 ， 腸液的分泌可增加 2～3倍 ， 可持續(xù) ～ 3h。 【 體內(nèi)過程 】 不易被 AchE水解，故作用時間較長。 【 臨床應用 】 無臨床應用價值，作為藥理學研究工具藥。 N樣作用 ： Ach劑量稍大可興奮神經(jīng)節(jié)上的 N1受體 ， 發(fā)揮相當于興奮運動神經(jīng)及全部植物神經(jīng)節(jié)所產(chǎn)生的作用 ， 胃腸道 、 膀胱和腺體以膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢 ， 心肌和小血管以去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢 ， 故 Ach興奮N1受體的結(jié)果是胃腸道 、 膀胱平滑肌興奮 ， 腺體分泌增加 ， 小血管收縮 ， 血壓升高 。作用廣泛 ， 選擇性不高 ， 因此在臨床上無應用價值 。根據(jù)作用機制不同分為直接作用于膽堿受體的膽堿受體激動藥及發(fā)揮間接作用的抗膽堿酯藥兩種類型。 ? 亦可通過影響遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的貯存而發(fā)揮作用 。 ? Ach的失活主要是被膽堿酯酶水解 ， 而 抗膽堿酯酶藥 通過抑制 AchE活性 ， 減少 Ach破壞 ， 從而增加突觸間隙中Ach的濃度 ， 產(chǎn)生擬膽堿作用 。 去甲腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)對機體多數(shù)器官作用基本相反 ， 可是從整體來看 ， 這兩類神經(jīng)功能的相互拮抗并不是對立的 ， 而是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)下 ， 它們的功能既對立 ，又統(tǒng)一 ,使機體的生理機能更好地適應內(nèi) 、 外環(huán)境的變化需要 ， 維持正常的生理狀態(tài) 。 2)?受體 ?受體激動藥與 ?1， ?2 或 ?3受體結(jié)合 激動興奮性 G蛋白 (Gs) 激活 L型鈣通道 腺苷酸環(huán)化酶 (AC)激活 肌肉收縮增強 cAMP水平升高 底物蛋白磷酸化，產(chǎn)生各種效應 cAMP依賴的蛋白激酶激活 ?受體激動效應的信號轉(zhuǎn)導過程 細胞外信號 (激動劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、 Ca2+ 等） （作為第一信使） G蛋白活化或離子通道開放 效應器（ Ca2+,K + 離子通道、 AC、 GC、 PLC） 受體的激活與信號轉(zhuǎn)導小結(jié) : 第二信使 （ cAMP、 cGMP、 IP DAG、 Ca2+ 、 PKC） 生 物 效 應 突觸前受體對遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié) 傳出神經(jīng)所支配效應器受體的分布及其效應 效應器 去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮 膽堿能神經(jīng)興奮 受體 效應 受體 效應 眼睛 瞳孔擴大肌 α1 收縮（散瞳） 瞳孔括約肌 M（ M3） 收縮（縮瞳） 睫狀肌 β2 松弛（遠視） M（ M3） 收縮（近視） 心臟 竇房結(jié) β1， β2 心率加快 M（ M2） 心率減慢 房室結(jié) β1， β2 自律性和傳導加快 M（ M2） 傳導減慢，房室阻滯 傳導系統(tǒng) β1， β2 自律性和傳導加快 M（ M2） 傳導減慢 心肌 β1， β2 收縮增強 M（ M2） 收縮減弱 血管平滑肌 冠狀血管 α1， α2， β2 收縮，舒張 皮膚，粘膜 α1， α2， 收縮 腹腔內(nèi)臟 α1， β2 收縮，舒張 骨骼肌 α， β2 收縮，舒張 M（ M2） 舒張 靜脈 α1， α2， β2 收縮，舒張 肺 支氣管平滑肌 β2 舒張 M（ M3） 收縮 支氣管腺體 α1， β2 分泌減少，分泌增加 M（ M3） 分泌增加 傳出神經(jīng)所支配效應器受體的分布及其效應 效應器 去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮 膽堿能神經(jīng)興奮 受體 效應 受體 效應 胃 運動和張力 α1， α2， β2 減弱 M（ M3） 增強 括約肌 α2， β2 收縮 M（ M3） 松弛 分泌 抑制（？） M（ M1） 興奮 腸 運動和張力 α1， α2， β1，β2 減弱 M（ M3） 增強 括約肌 α1 收縮 M（ M3） 松弛 分泌 α2 抑制 M（ M1） 興奮 膽囊和膽道 β2 舒張 M 收縮 膀胱 逼尿肌 β2 松弛 M（ M2） 收縮 括約肌 α1 收縮 M 松弛 子宮 α1， β2 妊娠：收縮（ α1）松弛（ β2） M 未定 未妊娠：松弛（ β2） 皮膚 豎毛肌 α1 收縮 植物神經(jīng)節(jié) N1 興奮 腎上腺髓質(zhì) N1 分泌 骨骼肌 β2 收縮 N2 收縮 機體多數(shù)器官都同時接受去甲腎上腺素能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)的 雙重支配 。 ? ?2受體：支氣管平滑肌 、 冠狀血管 、 骨骼肌血管的 ?2受體激動時均表現(xiàn)為擴張；骨骼肌收縮 。 三種腎上腺素受體亞型的結(jié)構模式圖 ? ?1受體：皮膚 、 粘膜血管 ， 內(nèi)臟血管的 ?1受體激動時血管收縮 ， 冠狀血管收縮；胃腸平滑肌松弛 。 N受體及四個跨膜區(qū)在膜上示意圖 ? 腎上腺素受體 ? 按目前標準將腎上腺素受體 （ AR） 分為 ? ?2 和 ?受體三大亞型 。 由四種不同的亞基構成五聚體 （ α 2βλδ ） 的糖蛋白 。 N1受體興奮引起神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)興奮 —— 交感和副交感興奮。 ACh與 M1或 M3受體結(jié)合 G蛋白 (Gq/11) 激活 磷脂酶 C(PLC)激活 磷脂酰肌 醇酯分解 三磷酸肌醇 (IP3) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存的 Ca2+釋放 胞漿內(nèi) Ca2+濃度升高 平滑肌收縮、腺體分泌增加 M1 膽堿受體的信號轉(zhuǎn)導機制 M2：中樞、突觸前膜 :激動時抑制 Ach釋放。 突觸前膜：激動時抑制 Ach釋放。 按分子生物學分為 m m m m m5 五種受體 ， 分別與上述各亞型對應 。 依受體對激動劑敏感性的不同 ， 分為 α 腎上腺受體 (簡稱 α 受體 )及 β 腎上腺受體 (簡稱 β 受體 )。 N受體可分為神經(jīng)元型 （ N1型 ） 和肌肉型 （ N2型 ） 兩種亞型 。 ? 位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應器上的膽堿受體對以毒蕈堿為代表的擬膽堿藥特別敏感 ， 稱為 毒蕈堿型膽堿受體 ， 簡稱 M受體；該受體興奮所產(chǎn)生的效應稱為毒蕈堿樣作用 ， 即 M樣作用 。 非神經(jīng)攝取或攝取代謝型：心肌 、 血管 、 腸道平滑肌攝取NA,攝取的 NA很快被 COMT和 MAO代謝 。 (3) 從囊泡中溢出 、 置換出 NA。 ? Ach的釋放 胞裂外排和量子化釋放。 1946年 ， Von Euler用類似的方法證明心臟交感神經(jīng)興奮會釋放 NA，與 Ach相反可使心率加快 。 傳出神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)主要有： 乙酰膽堿 (Ach)和 去甲腎上腺素 (NA)兩種 。 ? 突觸后膜 : 效應器或次一級神經(jīng)元靠近的細胞膜稱突觸后膜 ,后膜上有與遞質(zhì)相結(jié)合受體 。 膨體內(nèi)有線粒體 ,每一個膨體內(nèi)約有 1000 個囊泡 ,囊泡內(nèi)可合成遞質(zhì) ,貯存遞質(zhì) 。 包括 : 去甲腎上腺素能神經(jīng)的神經(jīng)元內(nèi)能合成去甲腎上腺素 (NE)， 當神經(jīng)興奮時 ， 末梢釋放去甲腎上腺素 。 根據(jù)傳出神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的不同 ， 傳出神經(jīng)可分為膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng) 。 ? 因此無節(jié)前和節(jié)后纖維之分 。 其都要經(jīng)過神經(jīng)節(jié)中的突觸 ， 更換神經(jīng)元 ， 然后才達到所支配的器官 (平滑肌 、 心臟 、 腺體等 )。 ?植物神經(jīng)又稱自主神經(jīng) ， 分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)兩類 。 1）植物神經(jīng) ? 運動神經(jīng)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出后 ， 中途不更換神經(jīng)元 ， 直接到達所支配的骨骼肌 。 它們通過作用突觸后膜上相應的受體 ， 影響下一級神經(jīng)元或效應器細胞的活動 ， 完成神經(jīng)沖動的傳遞 。 3）膽堿能神經(jīng) 膽堿能神經(jīng)的神經(jīng)元內(nèi)能合成乙酰膽堿 (ACh)， 當神經(jīng)興奮時 ， 末梢釋放乙酰膽堿 。每個神經(jīng)元約有 3萬個膨體 。 節(jié)前纖維 節(jié)后纖維 神經(jīng)節(jié) 化 學 遞 質(zhì) 效應器 受體 ? 突觸前膜 ：神經(jīng)末梢靠近間隙的細胞膜稱突觸前膜 ， 前膜是神經(jīng)遞質(zhì)合成 、 貯存 、 釋放的部位 ， 前膜存在受體 。 遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的膨體內(nèi)合成 、 貯存 ， 由突觸前膜釋放 ， 釋放的遞質(zhì)與突觸后膜的受體結(jié)合產(chǎn)生效應 ， 或被酶所滅活 。1922年 ， Dale證明這種物質(zhì)是 Ach。 每一個囊泡內(nèi)約含 100050000分子的 Ach。 (2) 量子化釋放 (quantal release)：每一個 “ 量子 ” 相當一個囊泡的釋放量 ， 一個 “ 量子 ” 釋放不引起動作電位 ，數(shù)百個 “ 量子 ” 釋放才引起動作電位的產(chǎn)生及效應 。 屬 主動轉(zhuǎn)運機制 。 傳出神經(jīng)化學遞質(zhì)傳遞沖動示意圖 ? 能選擇性與 Ach結(jié)合的受體 ， 稱 膽堿受體 。 該受體興奮引起的效應稱煙堿樣作用 ， 即 N樣作用 。 大部分分布于交感神經(jīng)節(jié)節(jié)后纖維支配的效應器 （ 汗腺除外 ）細胞膜上 。 以配體對不同組織 M受體親和力的不同 ,將 M受體分為五種亞型 ,即 M M M M M5。 ? 膽堿受體 1）毒蕈堿型膽堿受體 (M受體 ) M受體及七個跨膜區(qū)在膜上示意圖 各亞型 M受體的分布及功能： M1：中樞皮質(zhì)、海馬：中樞興奮。 瞳孔括約肌、睫狀肌。 血管平滑肌擴張 中樞抑制 M4: 外分泌腺、平滑肌、中樞神經(jīng) M5: 中樞神經(jīng) ACh與心臟 M2受體結(jié)合 G蛋白 (Gi/Go)激活 鉀通道激活 抑制腺苷酸 環(huán)化酶 (AC) 抑制 L型鈣通道 心肌動作電位時程縮短 心肌收縮減弱、 房室結(jié)傳導減慢 cAMP水平下降 心臟起搏電流減弱， 自律性下降 M2 膽堿受體的激動效應 2）煙堿型膽堿受體 (N受體 ) ? N1(NN)受體：神經(jīng)節(jié) N受體。 N受體是一種配體門控型離子通道 。 Ach與位點結(jié)合后 ， 引起通道構象改變 ， 從關閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài) ， 從而調(diào)節(jié) Na+、 K+、Ca2+的跨膜流動 。 遞質(zhì)或激動藥與受體結(jié)合后 ， 觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導途徑 ， 調(diào)節(jié)細胞功能 。 ??2受體： ?1受體激動效應的信號轉(zhuǎn)導過程 ?受體激動藥與 ?1受體結(jié)合 G蛋白 (Gq)激活 磷脂酶 C(PLC)激活 聚磷酸肌醇水解 二脂酰甘油 (DAG) 三磷酸肌醇 (IP3) + 蛋白激酶 C(PKC)激活 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存的 Ca2+釋放 底物蛋白磷酸化 胞漿內(nèi) Ca2+濃度升高 產(chǎn)生各種效應 產(chǎn)生各種效應 ? ?1受體：心臟 ?1受體激動時興奮性增加 ， 心收縮力加強 ，傳導加快 ， 心率加快 ， 心輸出量增加 。 ? 中樞 ?受體：激動時交感神經(jīng)活性增加 。 ? 傳出神經(jīng)的基本生理功能 當機體進行休整和能量蓄積時，就發(fā)生膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維興奮過程，基本表現(xiàn)與去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時相反的生理效應，即心跳弛緩、血管擴張、血壓下降、支氣管和胃腸平滑肌收縮、瞳孔縮小。 1）直接作用于受體 ? 密膽堿能抑制 Ach的合成 ， 產(chǎn)生阻斷作用 。 ? 通過促進遞質(zhì)的釋放而發(fā)揮擬似遞質(zhì)作用的藥物 ， 如麻黃堿 ， 它可促進去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放 NA；氨甲酰膽堿可促進膽堿能神經(jīng)末梢釋放 Ach。 6. 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類 分類 藥物舉例 主要作用環(huán)節(jié)與作用性質(zhì) 擬膽堿藥 (膽堿受體 激動藥 ) 節(jié)后擬膽堿藥 毒蕈堿、毛果蕓香堿、氨甲酰甲膽堿 直接作用于 M受體 完全擬膽堿藥抗膽堿酯酶藥 乙酰膽堿、氨甲酰膽堿、檳榔堿、毒扁豆堿、新斯的明、加蘭他敏等 直接作用；部分通過釋放乙酰膽堿而作用于 M和 N受體 抑制膽堿酯酶 分類 藥物舉例 主要作用環(huán)節(jié)與作用性質(zhì) 抗膽堿藥 (膽堿受體阻斷藥 ) 節(jié)后抗膽堿藥 阿托品、普魯本辛 阻斷毒蕈堿型膽堿受體 神經(jīng)節(jié)阻斷藥 美加明、六甲雙銨等 阻斷神經(jīng)節(jié)煙堿型膽堿受體 骨骼肌松馳藥 琥珀膽堿、筒箭毒堿等 阻斷骨骼肌煙堿型膽堿受體 擬腎上腺素藥（腎上腺素受體激動藥） α 受體激動藥 去甲腎上腺素、去氧腎上腺素 主要直接作用于 α 受體