【正文】 水解 對氨基苯甲酸 、 2?二乙氨基乙醇 貯藏時間延長 高溫加熱 脫羧 co2 苯胺 [O] （氧化 ?注射液變黃） H 2 N C O O HH 2 N OO對照品比較法 酰胺 五、含量測定 ?亞硝酸鈉法 芳伯氨基 ?非水溶液滴定法 叔胺氮弱堿性 ?分光光度法 苯環(huán) ?HPLC 待測組分與雜質(zhì)同時測定 ?體內(nèi)藥物分析 芳胺 含量 （一）亞硝酸鈉滴定法 芳伯氨基 水解后芳伯氨基 苯佐卡因 醋氨苯砜 鹽酸普魯卡因 及注射液 及片劑 鹽酸普魯卡因胺 及其片劑與注射液 (2021) 酸性條件 芳胺含量亞 基本 原理 Ar— NHCOR + H2O ? Ar—NH2 + RCOOH Ar—NH2 + NaNO2 + 2HCl Ar—N2+Cl + NaCl + 2H2O H＋ 水解后芳伯氨基 重氮鹽 芳伯氨基 定量 反應(yīng) 水解后芳伯氨基 含量 亞硝酸 2. 測定的主要條件 ?? ?（ 1） 加入適量溴化鉀加快反應(yīng)速度 ?? ?（ 2） 加過量鹽酸加速反應(yīng) ?（ 3） 滴定的溫度 ?（ 4） 滴定管尖端插入液面下滴定 含量 亞硝酸 (1)加入適量溴化鉀加快反應(yīng)速度 重氮化反應(yīng)歷程 ： NaNO2 + HCl ?? HNO2 + NaCl HNO2 + HCl ?? NOCl + H2O Ar—N H2 慢 Ar— N H — N O 快 Ar— N= N — OH 快 Ar—N2+CL 堿性越弱，反應(yīng)速度快 （為什么？） 反應(yīng)快慢的 內(nèi)因 堿性弱，與鹽酸成鹽少，游離堿的濃度高，反應(yīng)速度快 NO +Cl _含量 亞硝酸 適量溴化鉀加快反應(yīng)速度 KBr HCl HNO2 + HBr ?? NOBr + H2O （ 1） HNO2 + HCl ?? NOCl + H2O （ 2） 平衡常數(shù) K1 ? 300 K2 （溴化鉀可以加快反 應(yīng)速度的 外因 ） K2 K1 含量 亞硝酸 (2)加過量鹽酸加速反應(yīng) （外因） ?（ 1）重氮化反應(yīng)速度加快 ?（ 2）重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定 ?（ 3）防止生成偶氮氨基化合物 ArN2+Cl? + H2NAr ? ArN=NNHAr + HCl 若酸度過大 阻礙芳伯氨基的游離 反應(yīng)速度 ? HNO2 分解 芳胺類藥物與鹽酸的 mol比： 1? ? 6 含量 亞硝酸 （ 3）滴定的溫度 －－室溫（ 10 ℃ ~30 ℃ ） ? 溫度 ? （ 10 ℃ ） 重氮化反應(yīng)速度 ?（ ） ? 溫度 ? ? 亞硝酸、 重氮鹽分解 (2倍 ) 分解 Ar— N2+Cl +H2O ?? Ar— OH +N2?+HCl ∴ 測定一般在低溫下進行 . 太慢 室溫 含量 亞硝酸 (4)滴定管尖端插入液面下滴定 重氮化反應(yīng) ?分子反應(yīng)、慢 避免 亞硝酸揮發(fā)和分解 滴定管尖端插入液面下約 2/3處 一次將大部分亞硝酸滴定液在攪拌下迅速加入 將滴定管尖端提出液面 ，少量水淋洗尖端，再緩緩滴定 近終點，在最后一滴加入后攪拌 1?5分鐘，確定終點是否真正到達 含量 亞硝酸 ?永停滴定法 (中國 (終點時過量亞硝酸在電極上發(fā)生氧化還原反應(yīng) ) ?電位法 (美國 ) ?外指示劑法 (中國 ) 碘化鉀 淀粉糊劑或試紙 缺點 : 操作煩瑣 ,終點不易掌握 ?內(nèi)指示劑法 缺點 :滴定過程中指示劑可能被亞硝酸氧化破壞 , 有的重氮鹽有色 , 觀察終 點顏色變化比較困難 ?? 未能普遍推廣應(yīng)用 2021 版 的方法為永停滴定法 芳胺含量 亞硝酸鈉 指示終點 永停滴定法 供試品 ?? 攪拌溶解 ?? 雙珀電極 ?? ?? 室溫，液面下滴定 永停滴定 ：可逆電對滴定不可逆電對 （亞硝酸鈉） （供試品） 電流從無 ?? 有，滴定終點 ③ ② KBr 2g 亞硝酸鈉液滴定 ① 過量 HCl ④ 芳胺 含量 (二 )非水滴定法 ?鹽酸丁卡因 鹽酸利多卡因 ?HCl ?HCl 叔胺氮 ? 弱堿性 鹽酸布比卡因 C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2C H 3 ( C H 2 ) 3 N HN H C O C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2C H 3C H 3芳胺 含量 非水滴定堿量法：溶劑？滴定劑？指示劑？為什么加 Hg(Ac)2? 終點顏色 ? 冰醋酸，高氯酸，結(jié)晶紫，氫鹵酸的干擾 綠色 綠色 蘭色 終點顏色 消除氫鹵酸的干擾 √ √ √ Hg(Ac)2 萘酚苯甲醇 結(jié)晶紫 結(jié)晶紫 指示劑 高氯酸 高氯酸 高氯酸 滴定劑 冰醋酸 冰醋酸 冰醋酸 醋酸酐 溶劑 備注 鹽酸布比卡因 鹽酸利多卡因 鹽酸丁卡因 芳胺 含量 (三 )紫外分光光度法 ?原理： A = CL ?對乙酰氨基酚 : 溶劑 最大吸收波長 測定方法 %NaOH溶液 257nm 中國藥典 :吸收系數(shù)法 甲醇 水混合溶劑 244nm USP: 對照品比較法 應(yīng)用 : 原料、片劑、注射液、栓劑、膠囊劑 E 1cm1%E1cm1%酰胺 含量 吸收系數(shù)法 ?需已知 ,最好用 對照品比較法 ?需選用 不同型號 不少于五臺 紫外分光光度計進行測試 按藥典規(guī)定方法進行 校正 （ 波長、吸收度、雜散光 、吸收池 配對性、狹縫 對 A影響） 另：對測定中所用的 天平、容量瓶、移液管 等也需 校正 。 H O N H C O C H 3藍紫色 酰胺 ?4. 弱堿性 : 叔胺氮離子 鹽酸利多卡因 、鹽酸布比卡因 酯烴側(cè)鏈 叔 N 堿性 與生物堿沉淀劑 成鹽 沉淀 對乙酰氨基酚、醋氨苯砜沒有叔 N，區(qū)別 5. 與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng) ：酰胺基上的氮 Cu2+ Co2+ 有色配位化合物沉淀 芳胺 三、鑒別試驗 ?重氮化 —偶合反應(yīng) ?與三氯化鐵反應(yīng) ?與重金屬離子反應(yīng) ?水解產(chǎn)物反應(yīng) ?制備衍生物測熔點 ?紫外特征吸收光譜 ?紅外吸收光譜 芳胺 （一）重氮化 —偶合反應(yīng) ——芳伯氨