【正文】 產(chǎn)業(yè)化的過(guò)程中，以外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子為核心，研究開(kāi)發(fā) 出一系列的新劑型，為本項(xiàng)目的后續(xù)發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 4. 項(xiàng)目的技術(shù)特色和水平 . 成果來(lái)源及知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是國(guó)家一類(lèi)新藥，由北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司和暨南大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)研發(fā)中心共同研制，并取得多項(xiàng)國(guó)家專(zhuān)利和國(guó)際專(zhuān)利。 . 重點(diǎn)解決的技術(shù)關(guān)鍵問(wèn)題 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）新劑型開(kāi)發(fā)中若保護(hù)劑選擇不當(dāng)，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)主藥活性喪失或無(wú)法檢測(cè)或刺激性大等問(wèn)題，所以蛋白活性保護(hù)、檢測(cè)方法靈敏度與特異性問(wèn)題尚需優(yōu)化。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）外用溶液的研究?jī)?nèi)容、擬解決的技術(shù)難點(diǎn) . 主要研究?jī)?nèi)容 . 外用溶液的處方： 采用 MTT 法分別考察所用輔料、試劑對(duì) rhbFGF 的穩(wěn)定性和生物活性的影響；采用正交及均勻設(shè)計(jì)考察藥效成分與輔料之間的協(xié)同性研究。 . 滴眼液的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制： 通過(guò)試驗(yàn)確定常規(guī)制備方法是否能滿(mǎn)足滴眼劑外觀形狀的要求；采用澄明度檢測(cè)儀檢測(cè)澄明度，并進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)；參照凍干粉劑的檢定規(guī)程，摸索滴眼劑的活性測(cè)定方法。 . 已經(jīng)獲得了臨床批件，已經(jīng)完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 . 擬解決的技術(shù)難點(diǎn) . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）與肝素的結(jié)合比例將影響到其生物活性，因此，通過(guò)實(shí)驗(yàn)摸索其與肝素結(jié)合的最佳比例將成為該劑型開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)工作之一。 . 脂質(zhì)體主要由天然磷脂和膽固醇組成，進(jìn)入體內(nèi)后可被生物降解，不會(huì)積累在體內(nèi)，且免疫原性小。 . 脂質(zhì)體凝 膠劑的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制，凝膠劑的生產(chǎn)工藝，樣品的制備和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）凝膠劑的研究?jī)?nèi)容、擬解決的技術(shù)難點(diǎn) 凝膠劑是近幾年局部外用制劑研發(fā)的熱點(diǎn)， 凝膠劑作為新的藥物劑型在臨床上應(yīng)用已經(jīng)得到肯定，但由于技術(shù)原因蛋白質(zhì)類(lèi)凝膠劑并不多見(jiàn)， 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）凝膠劑 尚未上市。 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）的活性受溫度和水分含量的影響較大，因此，在凍干過(guò)程中重點(diǎn)需要考察不同溫度與凍干時(shí)間對(duì)水分含量與活性的影響，以選擇最適當(dāng)?shù)臏囟群蛢龈蓵r(shí)間，使凍干粉的水分含量低于 3%， 第 15 頁(yè) 共 53 頁(yè) 且活性受到的影響降到最低。 3. 項(xiàng)目具體內(nèi)容及研究方案 . 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）產(chǎn)業(yè)化主要研究?jī)?nèi)容、擬解決的技術(shù)難點(diǎn) bFGF 是一種多功能細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能刺激中胚層和神經(jīng)外胚層來(lái)源細(xì)胞的增殖，并具有促進(jìn)修復(fù)和再生的作用。從產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)和市場(chǎng)情景看，重點(diǎn)發(fā)展電子信息、新材料、光機(jī)電一體化、生物醫(yī)藥和機(jī)械裝備等高增長(zhǎng)、高帶動(dòng)的產(chǎn)業(yè)，將可以在較短的時(shí)間內(nèi)建立起產(chǎn)業(yè)規(guī)模和競(jìng)爭(zhēng)能力。但毋庸置疑的是，這個(gè)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)以輕 型、勞動(dòng)密集型為主，同時(shí)面臨附加值不高、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈和發(fā)展后勁不足等問(wèn)題。 . 為患者提供療效顯著、安全可靠的藥物，促進(jìn)人類(lèi)健康 第 13 頁(yè) 共 53 頁(yè) 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一種很強(qiáng)的絲裂原，具有促進(jìn)各種軟組織損傷修復(fù)的作用，可用于創(chuàng)傷、燒傷、潰瘍等的治療，能明顯縮短療程和改善與和質(zhì)量；他可以促進(jìn)毛細(xì)血管的生長(zhǎng)分 化和側(cè)枝循環(huán)的建立，有利于改善局部血液循環(huán)，參與胃潰瘍的愈合過(guò)程以及參與心肌缺血與心肌梗塞的修復(fù)過(guò)程；他可以促進(jìn)神經(jīng)組織再生，加速神經(jīng)損傷修復(fù)。 生物醫(yī)藥是當(dāng)今高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域中最具發(fā)展前 景的產(chǎn)業(yè)之一，產(chǎn)品涉及預(yù)防、醫(yī)療、診斷等領(lǐng)域。如美國(guó)對(duì)生物技術(shù)的研發(fā)投入已達(dá)到國(guó)內(nèi)總產(chǎn)值的 %，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)值在國(guó)內(nèi)總產(chǎn)值中的比重也迅速上升。 2. 項(xiàng)目建設(shè)的重要性 . 加速具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物制品的研究和生產(chǎn)，促進(jìn)我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，提高國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。一次，促進(jìn)創(chuàng)面愈合盡快封閉創(chuàng)面，是臨床治療中的重要課題。 . 技術(shù)水平先進(jìn)，臨床及社會(huì)意義重大。缺乏擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，就將受制于人，無(wú)力參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)。 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ Fibroblast growth factor,FGF）主要包括酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ aFGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ bFGF)兩種，是一類(lèi)對(duì)來(lái)源于中胚層和神經(jīng)外胚層的多種類(lèi)型的細(xì)胞具有廣泛的生物學(xué)火星的細(xì)胞生長(zhǎng)因子。 二、 項(xiàng)目 建設(shè) 內(nèi)容 1. 項(xiàng)目的意義 我國(guó)是一個(gè)發(fā)展中國(guó)家，目前人民健康水平還比較低，人口老齡化和各種自然災(zāi)害的發(fā)生，各種燒傷、創(chuàng)傷病人以及糖尿病等疾病引起的慢性潰瘍的患者人數(shù)在不斷增加。 4. 項(xiàng)目承擔(dān) 單位財(cái)務(wù)狀況 我公司于 2020 年 4 月份成立， 2020 年 10 月通過(guò) GMP 認(rèn)證，于 2020 年 10月正式開(kāi)始生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)，屬于高速成長(zhǎng)的醫(yī)藥制造企業(yè)。 序號(hào) 專(zhuān)利名稱(chēng) 專(zhuān)利類(lèi)別 申請(qǐng)?zhí)? 申請(qǐng)日期 1 一種重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠劑及其制備方 法 發(fā)明 202020036465.3 2020 年 2 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外用溶液及其制備方法 發(fā)明 202020036641.3 2020 年 3 人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子滴眼液及其制備方法 發(fā)明 202010149385X 2020 年 3. 項(xiàng)目的建設(shè)條件落實(shí)情況 本項(xiàng)目的建設(shè)條件落實(shí)情況分為國(guó)家一類(lèi)新藥外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（凍干粉）的產(chǎn)業(yè)化已經(jīng)全部建設(shè)完成，土地證已在本公司名下，總投資為 8711 萬(wàn)元，該項(xiàng)目被列為國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程，目前已經(jīng)通過(guò)消防、環(huán)保、建筑驗(yàn)收和 GMP 認(rèn) 證。 . 企業(yè) 自主研發(fā)成果 現(xiàn)有在研項(xiàng)目十余項(xiàng)，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系研究；蛋白質(zhì)藥物新劑型的開(kāi)發(fā)（外用溶液、凝膠劑、脂質(zhì)體，滴眼劑）；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子突變體表達(dá)菌株的構(gòu)建、表達(dá)、活性研究。為提高研發(fā)工作的有效性，企業(yè)建立了相關(guān)機(jī)制從人力 、資金等方面保障研發(fā)工作的正常開(kāi)展。 . 生產(chǎn)工藝的先進(jìn)性 本項(xiàng)目技術(shù)在引進(jìn)以后，通過(guò)不斷地消化吸收，已經(jīng)形成了完善的生產(chǎn)工藝，通過(guò)完善發(fā)酵和純化工藝，使得菌種的目的蛋白表達(dá)量有顯著提高，表達(dá)量處于國(guó)內(nèi)外先進(jìn)水平；通過(guò)車(chē)間技術(shù)改造，增加了洗烘灌聯(lián)動(dòng)線、凍干機(jī)、全自動(dòng)軋蓋機(jī)等新設(shè)備設(shè)施，實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)過(guò)程的自動(dòng)化，提高了生產(chǎn)工藝水平。現(xiàn)已建設(shè)完成，并已經(jīng)于 第 6 頁(yè) 共 53 頁(yè) 2020 年 8 月通過(guò) GMP 認(rèn)證。 現(xiàn)將 南海朗肽制藥有限公司 基本情況總結(jié)如下： 1. 項(xiàng)目承擔(dān)單位生產(chǎn)能力 . 設(shè)備 、設(shè)施的建設(shè) 公司已經(jīng)于 2020 年建立 935 m2的生產(chǎn)車(chē)間和附屬設(shè)施，可生產(chǎn)凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，并于 2020 年 10 取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品 GMP 認(rèn)證證書(shū)。 第 1 頁(yè) 共 53 頁(yè) 戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專(zhuān)項(xiàng) 項(xiàng)目 可行性研究報(bào)告 項(xiàng) 目 名 稱(chēng)： 國(guó)家一類(lèi)新藥外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其系列制劑的研究開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化 項(xiàng)目承擔(dān)單位：南海朗肽制藥有限公司 南海朗肽制藥有限公司 第 2 頁(yè) 共 53 頁(yè) 2020 年 11 月 目錄 一、 項(xiàng)目承擔(dān)單位基本情況 1. 項(xiàng)目承擔(dān)單位生產(chǎn)能力 . 設(shè)備、設(shè)施的建設(shè) . 生產(chǎn)工藝的先進(jìn)性 2. 項(xiàng)目承擔(dān)單位研發(fā)能力 . 研發(fā)人員情況 . 近三年平均研發(fā)經(jīng)費(fèi)情況 . 研發(fā)設(shè)施設(shè)備情況 . 自主研發(fā)成果 3. 項(xiàng)目的建設(shè)條件落實(shí)情況 4. 項(xiàng)目承擔(dān)單位財(cái)務(wù)狀況 二、 項(xiàng)目建設(shè)內(nèi)容 1. 項(xiàng)目的意義 2. 項(xiàng)目建設(shè)的重 要性 3. 項(xiàng)目具體內(nèi)容及研究方案 4. 項(xiàng)目的技術(shù)特色和水平 5. 項(xiàng)目的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo) 6. 項(xiàng)目發(fā)展進(jìn)度 三、 項(xiàng)目技術(shù)路線 1. 技術(shù)總路線 第 3 頁(yè) 共 53 頁(yè) 2. 關(guān)鍵技術(shù)及創(chuàng)新點(diǎn)分析 四、 現(xiàn)有研發(fā)及生產(chǎn)條件 1. 項(xiàng)目承擔(dān)單位基本條件 2. 人才團(tuán)隊(duì)條件 3. 項(xiàng)目骨干及分工 4. 生產(chǎn)及產(chǎn)業(yè)化條件 五、 管理 團(tuán)隊(duì) 水平 1. 管理層水平 2. 科研項(xiàng)目管理制度建設(shè) 六、 項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化前景 1. 產(chǎn)品的市場(chǎng)需求預(yù)測(cè) 2. 產(chǎn)品市場(chǎng)供應(yīng)預(yù)測(cè) 3. 項(xiàng)目產(chǎn)品成本及價(jià)格分析 4. 產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力分析 七、 項(xiàng)目產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化方案 1. 項(xiàng)目產(chǎn)品的總體開(kāi)發(fā)思路 2. 成果轉(zhuǎn)化模式 3. 產(chǎn)業(yè)化實(shí)施地點(diǎn)、內(nèi)容和方案 八、 項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益評(píng)述 1. 本項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)效益 2. 本項(xiàng)目 的社會(huì)效益 九、 環(huán)境保護(hù)狀況分析 第 4 頁(yè) 共 53 頁(yè) 1. 水污染源及處理措施 2. 廢氣污染源及處理措施 3. 固體廢物及處理措施 4. 噪音及處理措施 十、 風(fēng)險(xiǎn)分析 1. 技術(shù)風(fēng)險(xiǎn) 2. 項(xiàng)目人員風(fēng)險(xiǎn) 3. 政策及審評(píng)風(fēng)險(xiǎn) 4. 新品替代 5. 市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn) 第 5 頁(yè) 共 53 頁(yè) 一、 項(xiàng)目承擔(dān)單位基本情況 項(xiàng)目承擔(dān)主體是南海朗肽制藥有限公司，公司注冊(cè)地廣東省佛山市南海區(qū)，注冊(cè)資本 1000 萬(wàn)元，實(shí)際投入資金 7331 萬(wàn)元。有各種設(shè)備 100 余臺(tái)，有冷凍離心機(jī)， PCR 儀，高壓電泳儀，層析設(shè)備，酶標(biāo)儀，紫外分光光度計(jì)，二氧化碳培養(yǎng)箱，高效液相色譜儀，高溫高壓滅菌器，倒置顯微鏡，超低溫冰 箱（ 85℃），細(xì)胞培養(yǎng)室，凝膠干燥器，凝膠掃描儀，水分檢測(cè)儀，透射儀，低溫層析柜，全自動(dòng)發(fā)酵罐，高速離心機(jī)，洗瓶機(jī)，灌裝機(jī)等一大批高檔儀器，可以完成生物新藥、生物化妝品的生產(chǎn)、研究和檢測(cè)。該生產(chǎn)基地的 有部分設(shè)備為原有的舊設(shè)備，大部分設(shè)備未新購(gòu)買(mǎi)的設(shè)備，如 空調(diào)系統(tǒng)、凍干機(jī)、 洗烘聯(lián)動(dòng)機(jī)、純蒸汽系統(tǒng) 等。 2. 項(xiàng)目承擔(dān)單位研發(fā)能力 公司十分重視研究開(kāi) 發(fā)工作，建廠伊始就參與基因工程藥物國(guó)家工程中心建設(shè)，投資興建了朗肽生物制藥工程研究院做為研發(fā)實(shí)體，研究院以暨南大學(xué)為技術(shù)依托，建立了基因工程、蛋白質(zhì)工程、干細(xì)胞工程和制劑工程等四個(gè)研究平臺(tái)。開(kāi)發(fā)工作主要實(shí)行項(xiàng)目負(fù)責(zé)制，每個(gè)項(xiàng)目從立項(xiàng)到人員、資金配備、研發(fā)計(jì)劃等均通過(guò) 第 7 頁(yè) 共 53 頁(yè) 《科技開(kāi)發(fā)管理制度》等制度進(jìn)行規(guī)范，由相應(yīng)的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人全權(quán)負(fù)責(zé)推進(jìn)研發(fā)工作，并全程引入成本效益核算體系，項(xiàng)目出成果后，對(duì)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和相關(guān)研發(fā)人員根據(jù)立項(xiàng)書(shū)的約定給予相應(yīng)獎(jiǎng)勵(lì)。其中 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外用溶液與凝膠劑 于 2020 年底開(kāi)始進(jìn)行臨床前研究工作，已經(jīng)完成臨床前研究工作，現(xiàn)已獲得 臨床試驗(yàn)批件（ 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外用溶液，批件號(hào)： 2020L04792\2020L04791；重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外凝膠劑，批件號(hào)： 2020L02788\2020L02787） ，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 其次是圍繞該產(chǎn)品開(kāi)發(fā)新的劑型，擴(kuò)大使用范圍和適應(yīng)癥，包括重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外用凝膠、外用溶液和滴眼液，其中重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子外用凝膠、外用溶液已經(jīng)完成專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利公開(kāi)、臨床批件、臨床倫理委員會(huì)批件；重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子滴眼液已經(jīng)完成處方、工藝研究，穩(wěn)定性考察也已完成，并取得專(zhuān)利授權(quán)。 截止 2020 年 12 月，公司總資產(chǎn)為 萬(wàn)元，其中公司注冊(cè)資本投入1000 萬(wàn)元，流動(dòng)負(fù)債為 萬(wàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年僅患組織損傷和體表潰瘍性疾病的患者就達(dá)到 2020 萬(wàn)人以上。 FGF 在臨床上具有廣泛的應(yīng)用前景，可用與創(chuàng)傷修復(fù)、心腦血管疾病的 第 11 頁(yè) 共 53 頁(yè) 治療（如心肌缺血、腦中風(fēng)）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療（如帕金森氏癥等）等。因此，加速開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物對(duì)中國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展具有中的的戰(zhàn)略意義。 在日常生活中，有諸多 的原因可導(dǎo)致創(chuàng)面的產(chǎn)生?；A(chǔ)研究、動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)表明，重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子作為調(diào)控機(jī)體創(chuàng)面愈合的細(xì)胞因子，可促進(jìn)各種組織損傷的修復(fù)，改善傷口愈合。 生物技術(shù)是四大高新技術(shù)之一，二十一世紀(jì)將是生命科學(xué)的世紀(jì)，而生物技術(shù)則是生命科學(xué)的核心。 隨著中國(guó)加入 WTO，國(guó)外制藥企業(yè)將大量涌入中國(guó)藥品市場(chǎng)，中國(guó)民族制藥工業(yè)面臨新的挑戰(zhàn)。一批具有重要生理功能和藥理作用的生物技術(shù)產(chǎn)品癥逐步成為藥品進(jìn)入市場(chǎng)，形成一個(gè)新興的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。因此，本項(xiàng)目的建設(shè)實(shí)施將為擴(kuò)大燒傷、創(chuàng)傷及潰瘍患者提供療效顯著、安全可靠的治療藥物，促進(jìn)人類(lèi)的健康水平。 產(chǎn)業(yè)結(jié)果狀況是一個(gè)地區(qū)經(jīng)濟(jì)實(shí)力和總體競(jìng)爭(zhēng)力的重要載體。 本產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目集科研、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)于一體，將填補(bǔ)該地區(qū)生物制藥產(chǎn)業(yè)的空白，并為廣東省或省外高校、研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)進(jìn)行基因藥物的研究 和實(shí)施產(chǎn)業(yè)化提供技術(shù)平臺(tái)。十多年來(lái) bFGF 在臨床上應(yīng)用于治療創(chuàng)傷、燒傷、慢性潰瘍等方面起到非常好的治療作用。 由于重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ rhbFGF）屬于不穩(wěn)定活性多肽，容易聚合和降解而導(dǎo)致生物活性降低，解決上