【正文】 為催化劑合成目標(biāo)產(chǎn)物 的紅外圖譜分析 由上 述實(shí)驗(yàn)中可知，點(diǎn)板結(jié)果說(shuō)明有新物質(zhì)產(chǎn)生，而我們要得到結(jié)構(gòu)式如圖 的物質(zhì)。 噻唑接嘧啶衍生物的核磁共振氫譜譜圖分析 （ 1H NMR） 我們上述分離提純的新物質(zhì)進(jìn)行 1H NMR 分析，其 核磁共振氫譜譜圖 如下圖 湖北工程學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院本科畢業(yè)論文 18 圖 嘧啶中間體的 1H NMR （溶劑 : D6DMSO）譜圖 圖譜解析為： ppm 處的寬峰是 NH 上的 活潑氫， ppm 處 的單峰 是噻唑中 CH 的峰 ， ppm 處 的單峰 是嘧啶中 CH 的峰 ， ~ ppm 處是酯基中CH2 的峰， 其在旁邊 CH3的偶合裂分成三 重峰 ， ppm 處是嘧啶上 CH3的峰。 點(diǎn)板結(jié)果如下圖： 湖北工程學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院本科畢業(yè)論文 15 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 S 2 9 3 0 3 1 3 2 3 3 3 4 SS 3 5 3 6 3 7 3 8 3 9 4 0 SS EA : PE= 1 : 2 2240 : 編號(hào) 22 號(hào)到 40 號(hào)的小試管中的溶液 ， S ： 樣品溶液 圖 TLC 跟蹤柱層析分離結(jié)果 湖北工程學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院本科畢業(yè)論文 16 將編號(hào) 22 號(hào)到 40 號(hào)的小試管中的溶液合并到一起并旋干，將旋干后的固體進(jìn)行干燥，最后得到淡黃色固體 （ mg， 產(chǎn)率 %） 。 將滴下的溶液用上述編好號(hào)的小試管盛接，并不斷點(diǎn)板看是否有產(chǎn)物點(diǎn)析出，每當(dāng)試管接滿后依編號(hào)順序換下一只盛接。 向旋干后的反應(yīng)瓶中加 入 少量的二氯甲烷對(duì)固體進(jìn)行溶解，而后加入上述稱量好的硅膠，充分混合均勻。 向有機(jī)相中加入一定量的無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。 取 100 mL 干燥的 梨形瓶中依次加入 噻唑接嘧啶衍生物 ，苯甲醇，碳酸鉀， 最后加入碘化亞銅， 將回流裝置架好，氮?dú)庵脫Q 3 次后，開(kāi)啟攪拌，在氮?dú)庾鞅Ｗo(hù)氣的情況下，加熱到 100 oC，回流反應(yīng) 20 小時(shí)。向四個(gè)錐形瓶中加入一定量的無(wú)水甲醇溶液，并分別放在磁力攪拌器上進(jìn)行攪拌溶解。將用二氯甲烷溶解的反應(yīng)溶液均勻的涂抹到硅膠板的最下部，注 意涂抹的寬度不宜太窄，然后將硅膠板放進(jìn)裝有展開(kāi)劑 （ 乙酸乙酯：石油醚 =1:10） 的展缸中 。待反應(yīng)瓶冷卻至室溫后，取少量中間物質(zhì)，苯甲醇，反應(yīng)溶液分別加少量乙酸乙酯溶解，進(jìn)行點(diǎn)板，查看是否有新物質(zhì)產(chǎn)生。證明此種方案不能合成我們所要的目標(biāo)產(chǎn)物。 取 50 mL 干燥的 梨形瓶中加入苯甲醇，氫化鈉（ 60%）， 將回流裝置架好， 氮?dú)庵脫Q 3 次后，開(kāi)啟攪拌，在氮?dú)庾鞅Ｗo(hù)氣的情況下，加熱到70 oC，回流反應(yīng) 15 分鐘。冷卻回流后的溶液，等待其有結(jié)晶析出，然后對(duì)溶液進(jìn)行過(guò)濾。待反應(yīng)瓶冷卻后， 取少量的 4， 6二氯 2甲基嘧啶， 2氨基噻唑 5羧酸乙酯和反應(yīng)溶液進(jìn)行 TLC 點(diǎn)板跟蹤查看是否反應(yīng)完全 ，點(diǎn)板結(jié)果如圖 ， 點(diǎn)板結(jié)果顯示反應(yīng)完全，而后 將溶液進(jìn)行減壓旋干， 除 去多余的四氫呋喃，用乙酸乙酯和少反應(yīng)物 M m（ v）/mg(mL) mmol Equiv 4， 6二氯 2甲基嘧啶 163 2氨基噻唑 5羧酸乙酯 1 碳酸銫 四氫呋喃 25 mL 湖北工程學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院本科畢業(yè)論文 8 量的水對(duì)旋干的 混合物進(jìn)行溶解并用乙酸乙酯萃取溶液三次，合并有機(jī)相。 O H1 . 2 2 . 0 N a HP d 2 ( d b a ) 3T o l B I N A P( 1 . 5 m o l % )( 3 . 6 m o l % )T o l u e n e , RO R 39。這個(gè)方法常被用來(lái)合成五元，六元，七元氧雜環(huán)化合物并且有很好的收率。芳基醚的合成可以直接通過(guò)芳基鹵化物和醇的親核取代或銅 (I)催化取代，此反應(yīng)通常需要較高的反應(yīng)溫度或過(guò)量的醇。 圖 4, 6二氯嘧啶有兩個(gè)氯原子，可以進(jìn)行很多的取代反應(yīng) ，是很重要的合成中間 體。因不是本文的重點(diǎn)，所以不做深入討論。三取代嘧啶類化合物較多，基本上都是發(fā)生在 2， 4， 6 位取代 也有少量是 2， 4， 5 取代。取代嘧啶衍生物有單取代、二取代、三取代和四取代，雜環(huán)并嘧啶主要是噻唑并嘧啶和吡啶并嘧啶衍生物。此類反應(yīng)基本都是通過(guò)關(guān)環(huán)反應(yīng)合成嘧啶環(huán)，主要合成路線如下： 湖北工程學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院本科畢業(yè)論文 3 其一路線：原料為蘋(píng)果酸，經(jīng)與硫酸反應(yīng)得到丙醛酸，再與尿素反應(yīng)生成尿嘧啶，然后在三氯氧磷和 N ， N 一二甲基苯胺催化下生成 2， 4二 氯嘧啶，最后在鈀 碳的催化下脫氯加氫得嘧啶 [16,17]，并且 2， 4二氯嘧啶是很有用的合成嘧啶衍生物的中間體原料。有關(guān)嘧啶類化合物的合成及其藥理、生物活性的研究在國(guó)內(nèi)外化學(xué)界方興未艾，尤其是對(duì)其衍生物的合成方面，更是一個(gè)非常有意義而且具有良好前景的課題 [15]。嘧啶 ( 硫 ) 醚類化合物是除草劑研究中的一大湖北工程學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院本科畢業(yè)論文 2 熱點(diǎn) [12]，很多研究集中在對(duì)嘧啶取代基和苯環(huán)的修飾上 [13]，通過(guò)變換不同的取代基，提高其活性。另外，病毒性疾病己成為對(duì)人類傷害最大的疾病之一，尤其是艾滋病的蔓延，引起了人們的廣泛 關(guān)注?？拱┪镔|(zhì)的選擇，最重要的是它必須在腫瘤組織和正常組織的識(shí)別中有明顯的差異，即對(duì)要對(duì)目標(biāo)靶細(xì)胞有一定的識(shí)別能力。就此類化合物而言，它廣泛存在于人體以及生物體內(nèi)，生命所必須的核酸中最常見(jiàn)的五種含氮堿性組分，三種就是嘧啶衍生物 結(jié)構(gòu)：胞嘧啶，胸腺嘧啶和尿嘧啶。本文以 2氨基噻唑 5羧酸乙酯 與 4,6二氯 2甲基嘧啶 為反應(yīng)原料 ，先合成噻唑接嘧啶的衍生物，然后 分別 嘗試用 Pd2(dba)3 和 CuI 為催化劑 使 噻唑接嘧啶的衍生物 與 苯甲醇反應(yīng) 去合成 嘧啶類化合物 。 其中以 Pd2(dba)3 為催化劑的反應(yīng)并 未有新物質(zhì)產(chǎn)生，而以 CuI 為催化劑的反應(yīng)產(chǎn)生了新物質(zhì)， 噻唑接嘧啶衍生物 及 新產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)將 由 IR、 1HNMR 予以證明。因此含有此類結(jié)構(gòu)的化合物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用在醫(yī)藥界和農(nóng)藥界 [1]都一直受到重視。研究發(fā)現(xiàn)卟啉類 5氟尿嘧啶化合物以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)對(duì)癌 細(xì)胞有特殊的親和作 用，能以很好的選擇性滯留在癌組織細(xì)胞中 [2]。 1[(2羥乙氧基 )甲基 ]6( 苯硫基 ) 胸腺嘧啶 ( HEPT) 具有很強(qiáng)的 HIV病毒抑制作用，該類化合物具有廣泛的抗耐藥作用 [6],而且毒副作用小 [7]。嘧啶醇類化合物多用 于防治蘋(píng)果黑星病、小麥銹、及白粉病等；嘧啶胺類用于殺蟲(chóng) ( 螨 ) 劑：二苯基嘧啶類、嘧啶胺類、嘧啶 ( 氧、硫 )非環(huán)狀羧酸極其衍生物、含嘧啶磺酰胺類、含嘧啶的咪唑啉酮類、含嘧啶的磺酰脲類、嘧啶水楊酸 ( 水楊醛 ) 及其衍生物等，都有很好的抑制雜草活性，是除 草劑中的主要成分 [14]。 嘧啶類化學(xué)物的合成方法 嘧啶環(huán)是由 2 個(gè)氮原子和 4 個(gè)碳原子構(gòu)成的，是含有共軛楗的六元環(huán)，結(jié)構(gòu) 如 圖 ： 圖 嘧啶環(huán)上的 6 位都可以發(fā)生取代反應(yīng)，生成相應(yīng)的取代嘧啶化合物。 （圖 ） 圖 其二路線：以乙酰 丙酮為原料，與硫脲反應(yīng)生成 4， 6二甲基 2巰基嘧啶鹽酸鹽，加堿 Na2CO3 中和成 4， 6二 甲基 2巰基嘧啶，然后在 Reny Ni 催化下生成 4， 6二甲基嘧啶，再用高錳酸鉀氧化生成 4， 6嘧啶二羧酸，在二苯醚脫去羧基得嘧啶 [18,19]。 取代嘧啶衍生物，常見(jiàn)的取代基有 Cl 、 OH 、 NH OCH F、 Br、R(R=烴 基 )、 NHR、 PhCCN 、 PhO 、 CF=CF2 等 [2125]。目前對(duì)四取代的嘧啶研究的較少，大多數(shù)都是由含有嘧啶環(huán)的化合物合成得到的。 本文中的嘧啶衍生物主要是二取代的嘧啶，其合成的文獻(xiàn)國(guó)內(nèi)較少，大部 分為國(guó)外報(bào)道 [2729]。 4 或 6 位上的氯可以單取代，也可以雙取代，生成不對(duì)稱的嘧啶衍生物。需要采用 HMPA、 DMSO 或 DMF作為溶劑進(jìn)一步縮小這些方法的適用條件 ,尤其是大規(guī)模的過(guò)程。我們旨在確定是否有一種相關(guān)的催化體系可以通過(guò)醇和芳基溴化物分子間的耦合來(lái)合成芳基醚類。 綜合以上的敘述可知，對(duì)嘧啶類化合物的研究越來(lái)越重要，也越來(lái)越廣泛，而且雜環(huán)在醫(yī)藥中間體的合成中有著相當(dāng)重要的作用， 所以研究嘧啶類化合物的合成路線變 得越來(lái)越具有重要意義。向合并的有機(jī)相中加入 一定量的無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。 將結(jié)晶轉(zhuǎn)移到 50 mL 的梨形瓶中，然后進(jìn)行真空干燥 ，得 到 淡黃色固體 （ mg， 產(chǎn)率 %） 。待反應(yīng)瓶冷卻至室溫，再依次加入 噻唑接嘧啶衍生物 ，1,1`聯(lián)萘 2,2`雙二苯膦，最后加入 三（雙亞芐基丙酮）雙鈀，氮?dú)庵脫Q 3 次后，開(kāi)啟攪拌，在氮?dú)庾霰Ｗo(hù)氣的情況下，加熱到 70 oC，回流反應(yīng) 20 小時(shí)。 湖北工程學(xué)院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院本科畢業(yè)論文 10 s 1 s2s 3 4s 1 :苯 甲 醇s 2 :第 一 步 產(chǎn) 物s 3 :第 二 步 產(chǎn) 物4 :交 叉 點(diǎn) EA : PE = 1 ： 8 圖 TLC 點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)體系 以 CuI 為催化劑 少量 合成目標(biāo)產(chǎn)物 N NC l NHNSOON NO NHNS