注射劑處方設(shè)計的一般考慮(已修改)
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【正文】 注射劑處方設(shè)計的一般考慮作者: zhangxiaohang (站內(nèi)聯(lián)系TA) 發(fā)布: 20060828注射劑處方設(shè)計的一般考慮(一)藥物物理化學(xué)性質(zhì)的測定 測定藥物有關(guān)物理化學(xué)性質(zhì)，對于制備一種穩(wěn)定的注射劑是非常重要的。通常要求測定藥物以下性質(zhì)：化學(xué)含量或生物效價、溶解度與溶解速度、分配系數(shù)、水分、pH速度圖、穩(wěn)定性等。同時還要了解藥物的分子結(jié)構(gòu)、分子量、藥物顏色、嗅味。必要時還需要測定藥物顆粒大小、形狀、晶型、熔點(diǎn)、熱分析圖、吸收光譜、吸濕性等一系列性質(zhì)。并進(jìn)行詳細(xì)的記錄，這是處方設(shè)計前的基礎(chǔ)工作，應(yīng)該做到程序化規(guī)范化。我國新藥審批辦法中也有一系列規(guī)定，國外也有較系統(tǒng)處方設(shè)計前工作經(jīng)驗可以借鑒。這些性質(zhì)與注射劑的設(shè)計，均有密切的關(guān)系，特別是溶解度與穩(wěn)定性更加重要，下面將作進(jìn)一步討論。(二)藥物的溶解性 許多藥物水中溶解度很小，而臨床上又要求制成溶液型注射劑。因此，研究試制這類注射劑，首要問題是解決這類品種的溶解性。藥物的溶解度與溫度和pH有關(guān)，有些藥物對溫度依賴性很大，溫度高時溶解，溫度低時又析出。一般弱酸弱堿性藥物的溶解度則隨pH而改變。還有些藥物特別是中藥注射劑中某些成分在初制時呈膠態(tài)存在于注射劑中，貯存一段時間，膠體老化而析出沉淀。這些說明要解決藥物的溶解性，首先必須對藥物的性質(zhì)深入了解，然后根據(jù)藥物的性質(zhì)，采取相應(yīng)的措施。關(guān)于增加藥物溶解度的方法，有制成鹽類、改變?nèi)苊?、增溶或助溶等措施，這些方法的原理前面已詳細(xì)討論。這里只介紹最常用的成鹽法的個別例子。如泛影酸與葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%濃度的注射液。有些藥物雖無酸性或堿性基因，但含有一些羥基，可與多元酸部分酯化，然后制成酯的鈉鹽，如核黃素磷酸鈉、氯霉素琥珀酸鈉、地塞米松磷酸鈉等。(三)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性 在溶解性研究之后，對溶液型注射劑來說，就要著手化學(xué)穩(wěn)定和生物學(xué)穩(wěn)定性的研究。此項工作歷來是注射劑設(shè)計的中心。1. 化學(xué)穩(wěn)定性首先要考察主藥是否穩(wěn)定，屬于何種降解途徑，同時還要研究各種處方因素(如pH、溶劑、緩沖劑等)和外界因素(如溫度、光線、氧等)對主藥的影響，設(shè)計出合理的處方和工藝，預(yù)測其穩(wěn)定性，這方面的內(nèi)容，在藥物制劑穩(wěn)定性一章中已作了詳細(xì)的討論，讀者可以參閱。微生物不僅可傳染疾病，也可引起藥物的分解變質(zhì)，解決生物學(xué)穩(wěn)定性的方法，除滅菌外，還需添加抑菌劑，防止微生物的生長和繁殖。注射劑中有三種情況需加抑菌劑：①多劑量容器的注射劑加入抑菌劑，避免因針頭多次穿抽藥液被微生物污染；②用濾過法滅菌或用無菌操作法制備的注射液，加入抑菌劑起輔助作用，以保證安全，如胰島素注射液；③低溫滅菌的注射劑，加入抑菌劑，以防止滅菌不完全。為了使用安全，添加抑菌劑一次劑量超過5ml的注射液要特別慎重，供靜脈或脊椎注射用的注射劑，不得添加抑菌劑。凡加有抑菌劑的注射劑，應(yīng)在標(biāo)簽或說明書上說明抑菌劑的名稱和用量。注射劑中常用抑菌劑的名稱、常用濃度見表31。抑菌劑加入注射油劑時，用量要增加，如癸酸諾龍麻油注射劑，苯甲醇用量達(dá)5%～10%。堿式水楊酸鉍油注射劑中酚用量為1%，因其分配在油中的量大于在菌體種的量。此外還應(yīng)注意抑菌劑與主藥是否有配伍禁忌。(四)注射劑的安全性和滲透壓的調(diào)節(jié)1. 注射劑的安全性注射劑的安全性，一方面指注射劑本身的毒性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。在試制過程種，要進(jìn)行這方面的實(shí)驗。毒性實(shí)驗一般包括急性毒性試驗和亞急性毒性試驗，前者以小鼠、兔、貓和狗為實(shí)驗動物。亞急性毒性實(shí)驗一般用小鼠和狗。狗一般用人的
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