【正文】 阮 正 幗 * * * * * * * * * * * * * * * 1 一、概述 二、 GMP對驗(yàn)證的要求 三、驗(yàn)證分類方式 四、中藥飲片生產(chǎn)驗(yàn)證內(nèi)容 五、回顧性驗(yàn)證方法的應(yīng)用 中藥飲片生產(chǎn)驗(yàn)證 2 一、概述 （ 一 ） 含義 驗(yàn)證 證明 任何 程序 、 生產(chǎn)過程 、 設(shè)備 、 物料 、活動或系統(tǒng) 確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果 的 有文件證明的 一系列 活動 。 （ 驗(yàn)證 對象 、 目的 、 活動過程 、 體現(xiàn)方式 ） 中藥飲片生產(chǎn)全過程包括從生產(chǎn)廠房、設(shè)備、設(shè)施，使用的物料，生產(chǎn)工藝，過程控制，人員素質(zhì)，檢驗(yàn)方法，清潔衛(wèi)生，消毒效果，產(chǎn)品性能等一系列活動。 3 （二）驗(yàn)證與確認(rèn) ISO 8402 “驗(yàn)證” 通過檢查和提供客觀證據(jù) ,表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。 “確認(rèn)” 通過檢查和提供客觀證據(jù) ,表明 一些針對某一特定予期用途 的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。 一、概述 4 （三）驗(yàn)證的重要性 驗(yàn)證是 GMP的重要組成部分 驗(yàn)證貫穿在中藥飲片生產(chǎn)全過程中 驗(yàn)證是證實(shí)設(shè)計(jì)、 確立文件的過程 驗(yàn)證是落實(shí)預(yù)防為主的主要手段 驗(yàn)證是 GMP動態(tài)管理的重要內(nèi)容之一 一、概述 5 驗(yàn)證是 GMP的 重要 組成部分 （ 1）中藥飲片生產(chǎn)驗(yàn)證從無到有，從初識到逐步掌握； （ 2）驗(yàn)證是 GMP的核心內(nèi)容，其理論、方法、手段、實(shí)際應(yīng)用將不斷的完善、發(fā)展和提高； （ 3）中藥飲片“補(bǔ)充規(guī)定”提出的設(shè)備驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證，促使中藥飲片實(shí)施 GMP向縱深發(fā)展。 （三）驗(yàn)證的重要性 6 驗(yàn)證是一個 確認(rèn)設(shè)計(jì) 和 確立文件 的過程 設(shè)計(jì)是否符合產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)、安全、有效； 驗(yàn)證前有文件的草案或初稿，如工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程等。通過驗(yàn)證確立各項(xiàng)技術(shù)文件和管理文件。 （包括技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理標(biāo)準(zhǔn)和記錄） 驗(yàn)證貫穿在中藥飲片生產(chǎn)全過程中 （見生產(chǎn)管理） （三）驗(yàn)證的重要性 7 驗(yàn)證是落實(shí) 預(yù)防為主 的主要手段 驗(yàn)證時可安排以下試驗(yàn)，起到預(yù)防為主的作用。 ? 最差條件試驗(yàn) 指導(dǎo)致失敗幾率比正常情況高得多的試驗(yàn)條件。 ? 極限試驗(yàn) 指采用控制指標(biāo)的上下限試驗(yàn)。 ? 挑戰(zhàn)性試驗(yàn) 指在苛刻條件下，能否確保達(dá)到預(yù)定質(zhì)量要求的試驗(yàn)。如滅菌或清潔驗(yàn)證時，加入活菌試驗(yàn)等。 （三）驗(yàn)證的重要性 8 驗(yàn)證是 GMP動態(tài)管理的重要內(nèi)容之一 動態(tài)管理的重要舉措： ① 過程監(jiān)控 ② 驗(yàn)證 /再驗(yàn)證 ③ 不斷修訂規(guī)程 ④ 始終如一的培訓(xùn)、教育、達(dá)到知識的增值。 動態(tài)管理也是 GMP的特點(diǎn)之一 （三）驗(yàn)證的重要性 9 二、 GMP對驗(yàn)證的要求 驗(yàn)證 驗(yàn)證管理 組織機(jī)構(gòu)與職責(zé)，驗(yàn)證文件管理，驗(yàn)證項(xiàng)目實(shí)施管理等。 驗(yàn)證 項(xiàng)目實(shí)施 項(xiàng)目確定、方案、批準(zhǔn)、實(shí)施、報告、證件、文件等 驗(yàn)證 項(xiàng)目內(nèi)容 中藥飲片生產(chǎn)過程關(guān)鍵工序的設(shè)備驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證。 [示圖 1] 10 組織機(jī)構(gòu)與職責(zé) （ 1） 驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的主要職責(zé) （參考內(nèi)容） 1 制定和修訂驗(yàn)證管理規(guī)程； 2 制定驗(yàn)證計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施； 3 組織驗(yàn)證方案的會簽和審核工作； 4 日常驗(yàn)證活動的組織和協(xié)調(diào)； 5 參加有關(guān)項(xiàng)目的驗(yàn)證活動； 6 驗(yàn)證文件管理工作。 （一）驗(yàn)證管理 二、 GMP對驗(yàn)證的要求 11 （ 2）驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) [示圖 2] 企業(yè)主管負(fù)責(zé)人 驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組或 驗(yàn)證管理委員會 工藝驗(yàn) 工程驗(yàn) 檢驗(yàn)驗(yàn) 物料驗(yàn) 其它驗(yàn) 證小組 證小組 證小組 證小組 證小組 工藝 設(shè)備 檢驗(yàn) 供應(yīng)商 產(chǎn)品 設(shè)施 計(jì)量 儲存期 其它 管理機(jī)構(gòu)或崗位 組織機(jī)構(gòu)與職責(zé) 12 驗(yàn)證文件管理 包括 驗(yàn)證管理文件 、 驗(yàn)證項(xiàng)目文件 和 驗(yàn)證后確立的文件 三個方面。 （ 1） 驗(yàn)證管理文件（參考內(nèi)容） 1 驗(yàn)證管理規(guī)程； 2 驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)； 3 驗(yàn)證機(jī)構(gòu)及人員職責(zé)； 4 驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃 、 立項(xiàng) 、 審批程序； 5 驗(yàn)證方案的編制與審批程序； 6 驗(yàn)證組織實(shí)施 SMP； 7 驗(yàn)證文件歸檔保管 SMP； 8 其它 。 （一）驗(yàn)證管理 13 （ 2）驗(yàn)證項(xiàng)目文件 1 驗(yàn)證方案 ① 封面 項(xiàng)目名稱、編號、驗(yàn)證方式、起草人、審核人、批準(zhǔn)人簽名； ② 概述 文件依據(jù)、驗(yàn)證條件、驗(yàn)證時間、進(jìn)度要求、人員分工等； ③ 內(nèi)容 驗(yàn)證對象、目的及范圍；驗(yàn)證試驗(yàn)內(nèi)容及人員；驗(yàn)證方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)用儀器、設(shè)備及場地；記錄表格及審批表格等。 驗(yàn)證文件管理 14 2 試驗(yàn)結(jié)果及記錄 試驗(yàn)數(shù)據(jù)的原始記錄；數(shù)據(jù)匯總、整理、分析；偏差分析及漏項(xiàng)說明；其它。 3 驗(yàn)證報告 封面 ,統(tǒng)一格式 。綜述驗(yàn)證試驗(yàn)情況概要及說明 。 試驗(yàn)結(jié)果小結(jié) 。驗(yàn)證結(jié)論及總體評價 。再驗(yàn)證計(jì)劃；確立的正式文件；審批者意見、簽名、日期等。 （ 2）驗(yàn)證項(xiàng)目文件 15 4 驗(yàn)證證件 驗(yàn)證合格證明或驗(yàn)證合格證明書。 （ 3）驗(yàn)證后確立的正式文件 包括技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)如工藝規(guī)程、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及 SMP、SOP等納入企業(yè)文件管理。 驗(yàn)證項(xiàng)目 實(shí)施 管理 [見 （二） ] （ 2）驗(yàn)證項(xiàng)目文件 16 （二）驗(yàn)證項(xiàng)目實(shí)施程序 確定驗(yàn)證項(xiàng)目 根據(jù)企業(yè)驗(yàn)證計(jì)劃，提出具體驗(yàn)證項(xiàng)目 ，會審、批準(zhǔn)后 立項(xiàng) 。 制定驗(yàn)證方案 方案由各驗(yàn)證項(xiàng)目小組負(fù)責(zé)起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。 方案經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施 。 二、 GMP對驗(yàn)證的要求 17 組織實(shí)施驗(yàn)證 （ 1）準(zhǔn)備工作 設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準(zhǔn)器及 SOP包括文件資料和人員培訓(xùn)等； （ 2）修改或補(bǔ)充方案 實(shí)施中需修改或補(bǔ)充方案的，應(yīng)有正式報告，批準(zhǔn)后執(zhí)行； （ 3）填寫記錄 實(shí)施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計(jì)好的表格中，仔細(xì)分析； （ 4）小結(jié)與評價 分階段做好小結(jié)與評價工作。 （二）驗(yàn)證項(xiàng)目實(shí)施程序 18 驗(yàn)證報告及審批 （ 1）核對審查 按照驗(yàn)證方案核對各階段的驗(yàn)證工作； （ 2）整理匯總 數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報告形式總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果； （ 3） 驗(yàn)證報告 小組編制驗(yàn)證報告，并提出最終評價和結(jié)論； （ 4） 審核批準(zhǔn) 驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)并簽署意見 。 （二）驗(yàn)證項(xiàng)目實(shí)施程序 19 發(fā)放驗(yàn)證證明 驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗(yàn)證證書或其它文件。 驗(yàn)證文件管理 驗(yàn)證立項(xiàng)、方案、記錄、報告、 證書等應(yīng)歸 檔保管； 確立的文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準(zhǔn)后下達(dá)。 再驗(yàn)證 按驗(yàn)證報告中再驗(yàn)證計(jì)劃定期實(shí)施 。 （二）驗(yàn)證項(xiàng)目實(shí)施程序 20 （三）驗(yàn)證項(xiàng)目要求 中藥飲片生產(chǎn)驗(yàn)證項(xiàng)目包括 廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝、物料、清潔、質(zhì)量控制方法、檢驗(yàn)方法適用性以及計(jì)算機(jī)等驗(yàn)證。 中藥飲片補(bǔ)充規(guī)定 “生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工序應(yīng)進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證”。 中藥飲片生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工序，如凈制、切制、炮 炙等。 二、 GMP對驗(yàn)證的要求 21 各項(xiàng)驗(yàn)證內(nèi)容的相關(guān)性 [示圖 3] 基礎(chǔ) 設(shè)備 炮制 品種 目的 性能確認(rèn) 工藝驗(yàn)證 產(chǎn)品驗(yàn)證 物料驗(yàn)證 清洗驗(yàn)證 重現(xiàn)性 檢驗(yàn)方法 工藝參數(shù)（條件） 可靠性 廠房與設(shè) 施驗(yàn)證等 產(chǎn)品性能 (質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ) 穩(wěn)定性 符合性 （三）驗(yàn)證項(xiàng)目要求 22 （一）前驗(yàn)證 前驗(yàn)證是指新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備等在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證 。 前驗(yàn)證 常用于： （ 1）產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的飲片； （ 2）靠生產(chǎn)控制或成品檢驗(yàn)不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程； （ 3）缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備、新系統(tǒng)等。 三、驗(yàn)證分類方式 23 設(shè)備驗(yàn)證 設(shè)備驗(yàn)證的前驗(yàn)證一般按設(shè)計(jì)確認(rèn)（ DQ）（預(yù)確認(rèn)）、安裝確認(rèn)（ IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（ OQ）性能確認(rèn)（ PQ）進(jìn)行。 （ 1）預(yù)確認(rèn) 是對設(shè)備的設(shè)計(jì)與選型的確認(rèn)。 （ 2）安裝確認(rèn) 一是檢查供應(yīng)商所提供的技術(shù)資料是否符合要求； 二是根據(jù)工藝流程、安裝圖紙檢查設(shè)備的安裝情況是否符合要求。 檢查常包括以下內(nèi)容： 《 1》技術(shù)資料檢查歸檔 《 2》備品備件的驗(yàn)收 《 3》安裝的檢查與驗(yàn)收 （一）前驗(yàn)證 24 （ 3）運(yùn)行確認(rèn) 按草擬的 SOP進(jìn)行單機(jī)或系統(tǒng)的運(yùn)行試驗(yàn)即試車，為確認(rèn)設(shè)備或系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)能穩(wěn)定的達(dá)到設(shè)定要求進(jìn)行的一系列試驗(yàn)。 應(yīng)注意： 《 1》計(jì)量器具的檢定與校驗(yàn)； 《 2》設(shè)備的各項(xiàng)功能測試； 《 3》有各項(xiàng)相關(guān)的 SOP草案； 《 4》操作人員的培訓(xùn)與考核。 設(shè)備驗(yàn)證 25 （ 4）性能確認(rèn) 是確認(rèn)設(shè)備或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到設(shè)計(jì)和 GMP要求而進(jìn)行的系統(tǒng)試驗(yàn)。如確認(rèn)設(shè)備運(yùn)行的可靠性，主要運(yùn)行參數(shù)的穩(wěn)定性和運(yùn)行結(jié)果的重現(xiàn)性等一系列試驗(yàn)。其實(shí)際意義即模擬生產(chǎn)。 應(yīng)注意： 《 1》檢測儀器等必須有校驗(yàn)證書； 《 2》應(yīng)有取