【正文】 中毒性肝衰竭的 診斷與治療 Acute Hepatic Failure 臨沭縣人民醫(yī)院 感染性疾病科 劉后勤 肝損傷的致病因素 藥物 毒性 肝臟損傷 肝硬化 病毒性 自身免疫性 酒精性 肝炎 病毒性 自身免疫性 酒精性 缺血再灌注損傷 全身性感染、休克 抗腫瘤放化療 陳貽勝 中華消化雜志 2023； 20（ 5）： 335－ 336 排斥反應(yīng) 肝內(nèi)膽管病變 原發(fā)性膽汁性肝硬化 硬化性膽管炎 移植物排異 結(jié)節(jié)病 全胃腸外營養(yǎng) 膽道梗阻 藥物 /中毒性肝損害定義 藥物 /中毒性肝損害 （ drug inuced liver injury, DILI） 是指由于藥物或毒物及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害 。 可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的病人 ， 在使用某種 藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害 。 ?中草藥沒有毒性； ?有毒藥物才會(huì)損害肝臟； ?藥物毒性與使用劑量、時(shí)間呈正比； ?藥物都在肝臟代謝解毒； ?藥物可損害肝臟，但并不嚴(yán)重； ?藥物毒性作用是可以預(yù)測的； ?藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久； ?藥物引起毒副作用（ ADR）是醫(yī)療事故。 存在誤區(qū) AHF（中毒性肝衰竭）定義 ?多種病因引起大量肝細(xì)胞壞死及 嚴(yán)重肝功能損害 ?既往無肝病史 ?病后 2周內(nèi) 出現(xiàn) II度以上肝性腦 病綜合征 根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征 和病情發(fā)展的速度分類 類型 定義 急性肝功能衰竭 急性起病 , 2周以內(nèi)出現(xiàn) Ⅱ 度以上 肝性腦病為特征的肝功能衰竭 亞急性肝功能衰竭 起病較急 ,15日～ 26周出現(xiàn)肝功 能衰竭的臨床表現(xiàn) 慢加急性功能衰竭 在慢性肝病基礎(chǔ)出現(xiàn)急性肝功能 失代償 慢性肝功能衰竭 在肝硬化基礎(chǔ)上 , 出現(xiàn)慢性肝功能 失代償 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)：中華傳染病雜志 2023， 24： 422 流行病學(xué) ?據(jù)報(bào)道 1100多種藥物、化學(xué)物、毒素以及越來越多中草藥可引起藥物性肝病。 ?藥物和毒素所致暴發(fā)性肝衰竭占 20%40%。 ?全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝病總發(fā)生率 3%9%。 Lewis JH. Druginduced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2023. 藥物性肝病的發(fā)生率 ?每年 14 /100,000位居民發(fā)生 DILI（藥物中毒性肝損害） ?其中 12%需要住院， 6%死亡 ?發(fā)病率是每年上報(bào) DILI的 16倍 ,但仍低于實(shí)際數(shù)量 Hepatology 2023。36:451455. 法國 Sgro等 1997?2023調(diào)查 81301例居民 幾種藥物引起肝病發(fā)生率 發(fā)生率（ 1/10萬例病人 ) 異煙肼、氯丙嗪、丹曲林 2002023 雌激素 1025 酮康唑 550 雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林 110 阿莫西林 /克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林 米諾環(huán)素 姚光弼 , 主編 . 臨床肝臟病學(xué) . 上海科學(xué)技術(shù)出版社 , , P514 藥 物 15%85%藥源性肝損 國外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害發(fā)生率占所有藥物反應(yīng) 10%～ 15%， 僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱 其它肝炎90％ 其它肝炎60％ ?一般人群中 10％ 肝炎為藥物性肝損害 ?老年人群中 40％ 肝炎為藥物性肝損害 50% 死亡 藥物性25％ ?美國 15－ 25％ 的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起 ， 病死率高達(dá) 50％ 因素 影響 舉例 年齡 60歲易患，病情重 兒童多見 異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類 性別 女性多見 男性多見 氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林 /克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 劑量 血濃度與劑量有關(guān) 部分與劑量有關(guān) 增加肝臟纖維化 某些草藥 抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 甲氨喋呤、維生素 A 遺傳 家族史 與 HLA明顯有關(guān) 線粒體缺陷、家族史 氟烷、苯妥英鈉、磺胺類 阿莫西林 /克拉維酸 丙戊酸 其他反應(yīng) 交叉過敏反應(yīng) 異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬 Michael 主編 Schiff‘s Diseases of the Liver第九版 2023 因素 影響 舉例 酗酒 肝毒性閾值降低，發(fā)生率 ↑ ，預(yù)后差 對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤 肥胖 發(fā)生率 ↑ 氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饑餓 發(fā)生率 ↑ 對乙酰氨基酚 肝臟病 肝損傷 ↑ 海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬 糖尿病 肝纖維化 ↑ 甲氨喋呤 HIV/艾滋病 過敏反應(yīng) ↑ 磺胺藥 腎功能減退 肝毒性、纖維化 ↑ 四環(huán)素、甲氨喋呤 合并用藥 異煙肼、磺胺 對乙酰氨基酚 肝移植 血管毒性 ↑ 硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安 Michael 主編 Schiff‘s Diseases of the Liver第九版 2023 AHF的病因 ?毒 物： 四氯化碳、毒覃、磷 、酒精 ?藥 物： 能 治 病，也能 致 病 對乙酰氨基酚 、 氟烷、磺胺 苯妥英、抗結(jié)核藥、 中草藥、減肥藥 ?缺血缺氧：休克、 充血性心衰、心肌梗塞 ?病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊 ?非肝炎病毒：巨細(xì)胞病毒、 EB病毒、腸道病毒 ?細(xì)菌及寄生蟲：嚴(yán)重細(xì)菌感染、血吸蟲 ?代謝性疾?。?肝豆?fàn)詈俗冃?、妊娠急性脂肪? ?其他疾?。?自身免疫性肝炎、原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤、先天性膽道閉鎖、創(chuàng)傷、中暑 發(fā)生機(jī)制 直接毒性作用 不再用的 “ 毒藥 ” :如銻劑 必須使用的 “ 毒藥 ” :如各種腫瘤化 療藥 被挖掘的新 “ 毒藥 ” :如三氧化二砷 （砒霜 ） 、 斑蝥 無論是 FDA還是 SFDA， 都慎重地批準(zhǔn) “ 毒藥 ” 上市 釋出酶類 藥物 大分子蛋白或脂肪、核酸等共價(jià)結(jié)合 肝細(xì)胞 P450 親電子基團(tuán) 自由基 氧自由基（ O2） 膜破壞 釋出溶酶體酶 損害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能 Ca++自穩(wěn)機(jī)制 膜泵系統(tǒng) 線粒體 細(xì)胞骨架破壞 細(xì)胞死亡 誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化 ?可預(yù)測性 ?劑量依賴性 ?首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷間隔常 固定和短暫的 ?暴露人群中肝損傷發(fā)病率高 ?在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上可復(fù)制 ?代表藥物：對乙酰氨基酚 (撲熱息痛 ) 、 四 氯化碳 、 氯仿 、 2硝基丙烷 、 三氯乙烷 直接毒性作用特點(diǎn) 間接毒性作用 藥物經(jīng)過 1相藥酶催化后變有毒或毒性增加 具有解毒作用的 1相酶先天或后天缺乏 1相酶被誘導(dǎo)或抑制 ， 低毒或無毒藥物變得有毒 ,或者相反 2相酶減少或缺乏 ， 毒性代謝產(chǎn)物堆積 “增毒” CYP450 P450誘導(dǎo)劑（藥） P450抑制劑（藥） 藥物毒性更強(qiáng) 藥物毒性減弱 “減毒” CYP450 P450誘導(dǎo)劑（藥） P450抑制劑（藥） 藥物毒