【正文】 　惡性淋巴瘤北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院 北京腫瘤醫(yī)院 勇威本惡性淋巴瘤（Malignant　Lymphoma）是原發(fā)于淋巴結(jié)及淋巴結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）又稱霍奇金病(Hodgkin　disease ,HD)和非霍奇金淋巴瘤（NonHodgkin lymphoma ,NHL）二大類。現(xiàn)分別予以敘述。 非霍奇金淋巴瘤要點(diǎn)。瘤細(xì)胞來(lái)源于淋巴細(xì)胞即B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞或自然殺傷(natural killer ,NK)細(xì)胞。瘤細(xì)胞表現(xiàn)分化停滯，呈單克隆性增殖失控。新近制定的“造血及淋巴組織腫瘤世界衛(wèi)生組織分類”（WHO分類）綜合腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)特征將非霍奇金淋巴瘤分為許多不同疾病類型（entity）。，是可治愈性腫瘤。治療應(yīng)根據(jù)其腫瘤類型結(jié)合預(yù)后因素制定合理的個(gè)體化治療方案。一、病理組織學(xué)與分類（一）病理組織學(xué)特點(diǎn)：：；；。（二）病理組織學(xué)分類　非霍奇金淋巴瘤的病理學(xué)分類經(jīng)歷了一系列演變。20世紀(jì)60年代廣泛采用Rappaport提出的單純形態(tài)學(xué)分類。70年代隨免疫學(xué)的發(fā)展和單克隆抗體技術(shù)的應(yīng)用，出現(xiàn)了區(qū)分B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞來(lái)源的Lukes—Collins及Keil等免疫學(xué)分類。80年代為便于國(guó)際學(xué)術(shù)交流制定了工作分類（Working Formulation）（表1）?；诮?0余年來(lái)非霍奇金淋巴瘤免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床研究取得的巨大進(jìn)展提出了“修改的歐洲美洲淋巴組織腫瘤分類（REAL分類）”（1994年），在此基礎(chǔ)上由世界衛(wèi)生組織邀請(qǐng)有關(guān)專家制定了“造血和淋巴組織腫瘤的世界衛(wèi)生組織分類（WHO分類）”（1997年）（）。WHO分類的特點(diǎn)是強(qiáng)調(diào)根據(jù)非霍奇金淋巴瘤病理組織學(xué)、免疫學(xué)表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)、病程、原發(fā)部位諸特征將非霍奇金淋巴瘤界定為不同的疾病類型（entity）（）。新分類雖然類型繁多，但進(jìn)一步闡明了非霍奇金淋巴瘤各疾病類型間的不同生物學(xué)和臨床特點(diǎn)，使診斷和治療可能區(qū)別對(duì)待，更具有針對(duì)性、更趨合理化、個(gè)體化，以提高療效、改善預(yù)后。目前我國(guó)正在推廣應(yīng)用“WHO分類” 。 二、臨床表現(xiàn) （一）淋巴結(jié)腫大 淋巴結(jié)腫大是本病最常見(jiàn)的表現(xiàn)。60%70%的患者因淋巴結(jié)腫大就診，淋巴結(jié)常呈無(wú)痛性、進(jìn)行性腫大及“橡皮樣”感，常見(jiàn)頸部、腋窩、腹股溝部、腹部及縱隔淋巴結(jié)腫大。腫大淋巴結(jié)可壓迫臨近的淋巴管、血管、氣管等引起肢體水腫、上腔靜脈壓迫綜合征等。（二）淋巴結(jié)外病變的表現(xiàn) 約三分之一非霍奇金淋巴瘤原發(fā)于淋巴結(jié)外器官的淋巴組織。原發(fā)胃腸道淋巴瘤是最常見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，約占結(jié)外淋巴瘤的三分之一，常表現(xiàn)腹痛、嘔吐、腹瀉、胃腸道出血、梗阻和穿孔等。原發(fā)呼吸道淋巴瘤可表現(xiàn)胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困難。原發(fā)咽淋巴環(huán)淋巴瘤可有鼻堵、血涕、耳鳴、聽(tīng)力減退，咽部不適、潰瘍、扁桃體腫大等。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)頭疼、嘔吐、麻痹和意識(shí)障礙。累及骨骼則骨痛、活動(dòng)受限或病理性骨折。淋巴瘤累及骨髓可有貧血、出血。皮膚病變可表現(xiàn)皮膚斑丘疹、腫塊、潰瘍等?？傊?，非霍奇金淋巴瘤可原發(fā)或轉(zhuǎn)移至全身任何器官導(dǎo)致出現(xiàn)相應(yīng)器官受累的癥狀、體征，使臨床表現(xiàn)多種多樣、變化多端。 （三）全身癥狀 初診約10%～20%患者出現(xiàn)如發(fā)熱、盜汗、消瘦和皮膚瘙癢等全身癥狀。三、實(shí)驗(yàn)室檢查所見(jiàn) （一）血液學(xué)檢查 早期患者血象多正常，若繼發(fā)自身免疫性溶血或腫瘤累及骨髓可發(fā)生貧血、血小板減少及出血。約9%～16%的患者可出現(xiàn)白血病轉(zhuǎn)化，常見(jiàn)于彌漫型小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤及彌漫型大細(xì)胞淋巴瘤等。 （二）生化檢查 可有血沉、血清乳酸脫氫酶、β2微球蛋白及鹼性磷酸酶升高，單克隆或多克隆免疫球蛋白升高，以上改變常可作為腫瘤負(fù)荷及病情檢測(cè)指標(biāo)。 （三）免疫學(xué)表型檢測(cè) 采取組織切片免疫組化染色方法或流式細(xì)胞術(shù)應(yīng)用單克隆抗體進(jìn)行免疫學(xué)表型檢測(cè)，可用于NHL的鑒別診斷、診斷和分型。常用的單克隆抗體標(biāo)記物包括CD45（白細(xì)胞共同抗原）用于鑒定其白細(xì)胞來(lái)源，陽(yáng)性率70%～80%；CD1CDCD2CD45RA、CD CD10 、CD2免疫球蛋白輕鏈κ及 λ 等用于鑒定B淋巴細(xì)胞表型，陽(yáng)性率約90%；CDCDCDCDCD45RO、CDCD8等鑒定T淋巴細(xì)胞表型，陽(yáng)性率約90%；CD34及 TdT常見(jiàn)于淋巴母細(xì)胞淋巴瘤表型。CD30和CD56分別用于識(shí)別間變性大細(xì)胞淋巴瘤及NK細(xì)胞淋巴瘤。 （四）細(xì)胞遺傳學(xué) 細(xì)胞遺傳學(xué)研究表明90%的非霍奇金淋巴瘤存在非隨機(jī)性染色體核型異常，常見(jiàn)為染色體易位、部分缺失和擴(kuò)增等。非霍奇金淋巴瘤的不同類型多有各自的分子細(xì)胞遺傳學(xué)特征（表4）。非霍奇金淋巴瘤是發(fā)生于單一親本細(xì)胞的單克隆惡性增殖，瘤細(xì)胞的基因重排高度一致，不同于正常淋巴組織和良性淋巴組織增生性疾病呈多克隆性，因此可作為非霍奇金淋巴瘤的基因標(biāo)志。IgH基因重排常作為B細(xì)胞淋巴瘤的基因標(biāo)志，TCRγ或β基因重排常作為T細(xì)胞淋巴瘤的基因標(biāo)志，陽(yáng)性率均可達(dá)70%～80%。細(xì)胞遺傳學(xué)及基因標(biāo)志可用于非霍奇金淋巴瘤的診斷、分型及評(píng)估預(yù)后。應(yīng)用PCR技術(shù)檢測(cè)單克隆性基因重排具有高度敏感性可達(dá)103～105，臨床可用于腫瘤微小病灶的檢測(cè)。四、診斷與鑒別診斷非霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn)多種多樣應(yīng)提高對(duì)本病的警覺(jué)，對(duì)原因不明的進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大、胸腔或腹部腫塊、不明原因發(fā)熱（特別是伴有腫塊）應(yīng)想到本病，進(jìn)行活體組織檢查。本病應(yīng)注意與淋巴結(jié)結(jié)核（常見(jiàn)淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、盜汗）、病毒感染如傳染性單核細(xì)胞增多癥（常表現(xiàn)發(fā)熱、淋巴結(jié)及肝脾腫大）、局部感染引起的淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、結(jié)節(jié)病、巨大淋巴結(jié)增生以及干燥綜合癥等鑒別；胃腸道淋巴瘤應(yīng)注意與胃腸道癌鑒別；累及縱隔淋巴結(jié)應(yīng)注意與肺癌及胸腺瘤鑒別；也需與急性及慢性白血病、惡性組織細(xì)胞增生癥、霍奇金淋巴瘤等造血系統(tǒng)腫瘤鑒別?；铙w組織病理學(xué)檢查是非霍奇金淋巴瘤鑒別診斷及確診的主要依據(jù)，必不可少。與造血系統(tǒng)腫瘤鑒別還需進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。目前本病的病理學(xué)診斷已發(fā)展為在傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上結(jié)合免疫學(xué)標(biāo)志、細(xì)胞遺傳學(xué)及基因標(biāo)志的多指標(biāo)綜合診斷，從而提高診斷的正確率。五、臨床分期與播散方式 （一）臨床分期 目前分期采用Ann Arbor　/ Cotswords分期系統(tǒng)（表6）（參閱霍奇金淋巴瘤分期部分）。通過(guò)全面的分期檢查（表5）可以準(zhǔn)確的了解腫瘤的病變侵犯范圍及患者的機(jī)體狀況，從而制定合理的最佳治療方案。 （二）播散方式 本病的淋巴路轉(zhuǎn)移常呈“跳躍式”不規(guī)則轉(zhuǎn)移，并且常早期即發(fā)生血行播散。因此非霍奇金淋巴瘤多認(rèn)為是全身性疾病。六、治療 非霍奇金淋巴瘤對(duì)放療及化療敏感，是可能治愈的腫瘤。 （一）惰性（indolent）非霍奇金淋巴瘤的治療 惰性非霍奇金淋巴瘤包括小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma)、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)、邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤(marginal zone Bcell lymphoma )、濾泡型淋巴瘤(follicular lymphoma I、II級(jí))及蕈樣霉菌病(mycosis fungoides)。惰性非霍奇金淋巴瘤自然病程長(zhǎng)，進(jìn)展緩慢，中數(shù)生存期約7年。惰性淋巴瘤早期（Ⅰ、Ⅱ期）很少見(jiàn)，不超過(guò)10%，且主要為濾泡型。治療目前多推薦區(qū)域照射，即照射受累淋巴結(jié)區(qū)及其兩側(cè)各一鄰近未受累淋巴結(jié)區(qū)。照射劑量30～40Gy。放療5～10年無(wú)病生存率約60%。聯(lián)合化療也可達(dá)到相近療效。晚期病例因病情進(jìn)展緩慢，可長(zhǎng)期無(wú)癥狀，生活質(zhì)量良好。目前多主張密切觀察暫時(shí)不治療，以避免長(zhǎng)期反復(fù)化療引起耐藥性及過(guò)度治療的并發(fā)癥。待病情惡化（如出現(xiàn)消瘦、低熱、淋巴結(jié)、肝、脾進(jìn)行性腫大或器官壓迫、貧血、外周血淋巴細(xì)胞明顯增高等表現(xiàn)）時(shí)開(kāi)始化療。化療常采用單一藥物化療如苯丁酸氮芥（chlorambucil）4ｍｇ～6ｍｇ/日或 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）100ｍｇ～200ｍｇ/日，口服，連服2～ 3周，間歇應(yīng)用，可聯(lián)合服用潑尼松。 亦可應(yīng)用COP、COPP或CHOP聯(lián)合化療方案（表７）。以上治療完全緩解率30%～60%（療效標(biāo)準(zhǔn)參閱表12）。近年有報(bào)告主張一旦診斷即給予強(qiáng)烈聯(lián)合化療，可取得較高的完全緩解率，但5年生存率均約75%，無(wú)顯著性差異。晚期患者治療過(guò)程中常反復(fù)發(fā)作，目前尚難以治愈。 新藥氟達(dá)拉賓（fludarabine）治療復(fù)發(fā)病例有效率40％～50％。干擾素配合化療可鞏固延長(zhǎng)療效。新近應(yīng)用CD２０單克隆抗體治療瘤細(xì)胞CD20陽(yáng)性的患者，尤適用于濾泡型淋巴瘤，有效率約40%～50%。若有巨大腫塊、或腫大淋巴結(jié)引起壓迫癥狀可局部病灶野放射治療。 （二）侵襲性（aggressive）非霍奇金淋巴瘤的治療侵襲性淋巴瘤包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤（III級(jí)）、套細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤（特指的和非特指的亞型）及間變性大細(xì)胞淋巴瘤。此類淋巴瘤病情進(jìn)展較快，迅速經(jīng)淋巴路及血行播散，自然病程短，不治療多于１、２年內(nèi)死亡。經(jīng)化療及放療約40%可能長(zhǎng)期存活。由于侵襲性淋巴瘤的上述生物學(xué)特點(diǎn)治療以積極的多藥聯(lián)合化療為主，可配合局部放療（如巨大腫塊、腦病變等）。近20余年來(lái)出現(xiàn)了多個(gè)聯(lián)合化療方案，經(jīng)多中心隨機(jī)比較研究表明各方案的完全緩解率（44%～56%）和3年生存率（50%～54%）均無(wú)顯著性差異，但CHOP方案嚴(yán)重不良反應(yīng)低。迄今CHOP方案公認(rèn)為是治療侵襲性淋巴瘤的金標(biāo)準(zhǔn)化療方案（表7）。化療應(yīng)力爭(zhēng)達(dá)到完全緩解，其后給予2～3個(gè)周期的鞏固化療，總共約需6～9周期。巨大腫塊或殘存病灶可加局部病灶野放療?！　?guó)際非霍奇金淋巴瘤預(yù)后指數(shù)分組（表8）有助于指導(dǎo)選擇治