匹伐他汀鈣及片劑臨床研究及產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)可行性研究報(bào)告(已修改)
2025-08-18 08:31 本頁(yè)面
【正文】 江西省科技計(jì)劃項(xiàng)目可行性研究報(bào)告計(jì)劃類別： 重大重點(diǎn)項(xiàng)目項(xiàng)目名稱： 匹伐他汀鈣及片劑臨床研究和產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)項(xiàng)目類別： 產(chǎn)業(yè)化申請(qǐng)單位： 江西匯仁藥業(yè)有限公司（蓋章）項(xiàng)目（課題）負(fù)責(zé)人： 楊甫傳起止年限： 2006年10月2009年10月通訊地址、郵編：江西省南昌市迎賓中大道1189號(hào) 330052聯(lián)系電話、傳真： 07915762206 02150272969報(bào)告編制單位： 江西匯仁藥業(yè)有限公司江西省科技廳制二○○二年六月編 寫(xiě) 說(shuō) 明一、本可行性研究報(bào)告格式適用于江西省科技計(jì)劃（軟科學(xué)研究計(jì)劃、國(guó)際科技合作與交流計(jì)劃除外）項(xiàng)目開(kāi)展可行性研究時(shí)使用，其主要依據(jù)是相應(yīng)的江西省科技計(jì)劃項(xiàng)目申請(qǐng)書(shū)。二、本可行性研究報(bào)告是省科技廳組織技術(shù)經(jīng)濟(jì)可行性論證的主要材料和科技計(jì)劃項(xiàng)目立項(xiàng)的重要依據(jù)，各項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)實(shí)事求是，逐項(xiàng)編寫(xiě)。三、本可行性研究報(bào)告附件材料中，涉及引進(jìn)技術(shù)的項(xiàng)目，須附有技術(shù)引進(jìn)協(xié)議和有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的文件。四、本可行性研究報(bào)告一式六份，一律用A4紙打印，于左側(cè)裝訂成冊(cè)。一、總論（一） 項(xiàng)目的主要內(nèi)容及技術(shù)原理簡(jiǎn)述項(xiàng)目的主要內(nèi)容：按國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《新藥審批辦法》和《化藥新藥研究技術(shù)要求》，本項(xiàng)目為用于治療高膽固醇血癥、。本項(xiàng)目已獲臨床批件，包括臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)藥物的制備、實(shí)施、記錄報(bào)告、質(zhì)量保證、統(tǒng)計(jì)分析與數(shù)據(jù)處理、資料保存、試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告等；通過(guò)完成臨床研究并申報(bào)注冊(cè)獲取匹伐他汀鈣及片劑的新藥證書(shū)及生產(chǎn)批件；在實(shí)驗(yàn)室研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行中試研究，完成匹伐他汀鈣原料及片劑由實(shí)驗(yàn)室研究向產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)的技術(shù)研究開(kāi)發(fā)；實(shí)現(xiàn)匹伐他汀鈣及片劑的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制；最終實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品上市推廣、銷售。技術(shù)原理：1. 匹伐他汀鈣的基本制備工藝路線以鄰氨基苯甲酸為起始原料，先甲磺?；?，再經(jīng)傅克反應(yīng)、酸解得2胺基4’氟二苯酮，與3環(huán)丙基3氧丙酸乙酯環(huán)合后，用鋁鋰氫還原和PCC（吡啶鉻酸鹽）氧化得中間體2環(huán)丙基4（4氟苯基）3喹啉甲醛（VI）。中間體（VI）與二乙基2（環(huán)己胺基乙烯基）膦酸酯反應(yīng)得丙烯醛（VII），再與乙酰乙酸乙酯縮合，二乙基甲氧基硼烷和硼氫化鈉還原，氫氧化鈉水解，再與手性苯乙胺成鹽，重結(jié)晶分離異構(gòu)體，最后同二氯化鈣成鹽得最終產(chǎn)品匹伐他汀鈣。處方：匹伐他汀鈣預(yù)膠化淀粉22g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉6g5％聚維酮K30（70％乙醇）適量硬脂酸鎂1g新菲爾2g乙醇適量制成1000片混合：將處方量的預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和一半處方量的羧甲基淀粉鈉分別過(guò)80目篩，先初步混合，再過(guò)80目篩混合均勻；原料藥同時(shí)過(guò)80目篩，按等量遞加法將藥物與輔料混和，再過(guò)80目篩混合均勻，待用。制粒：聚維酮加入到70％乙醇中制成5％的溶液。向混合粉中加入適量的5％聚維酮溶液，攪拌制成軟才，過(guò)20目篩制成濕粒，置于55℃烘箱烘干，烘干后加入剩余處方量的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，18目整粒，并充分混合均勻，得匹伐他汀鈣干顆粒。壓片：匹伐他汀鈣顆粒用6mm淺凹沖壓片，即得匹伐他汀鈣素片。包衣：取處方量的新菲爾，加到適量的85％乙醇中，配制成10％的混懸液；將匹伐他汀鈣片放置在包衣鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)速520rpm/min，噴入包衣液，40℃熱風(fēng)吹干，增重24％，即得匹伐他汀鈣薄膜衣片。包裝：將檢驗(yàn)合格的匹伐他汀鈣薄膜衣片裝瓶保存。（二） 項(xiàng)目的目的和意義心血管疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病。隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到膽固醇、脂肪等是發(fā)生心血管疾病的基本病因，高血脂(表現(xiàn)為甘油三酯及低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白下降等)是發(fā)生冠心病及高血壓的主要危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示，西方發(fā)達(dá)國(guó)家中老年人的高血脂癥發(fā)病率高達(dá)60%，我國(guó)高脂血癥的患病率也在7％以上，且隨著人民生活水平的日益提高以及工作節(jié)奏的不斷加快而呈上升態(tài)勢(shì)。總體趨勢(shì)是北方大于南方，城市大于農(nóng)村。目前，我國(guó)約有高血脂癥患者9000萬(wàn)人，其中約有3600萬(wàn)的患者在使用降脂藥物。此外，約有46萬(wàn)冠心病病人需要進(jìn)行控制血脂的治療，還有大量?jī)和逝职Y、脂肪肝、糖尿病、腦卒中的病人血脂水平偏高需要得到良好的控制。因此，血脂調(diào)節(jié)藥的開(kāi)發(fā)成為防治心血管疾病的研究重點(diǎn)。自20世紀(jì)80年代末開(kāi)始，降血脂藥物大量推出，其中他汀類藥物受到人們好評(píng)，其臨床療效優(yōu)于其它各類調(diào)節(jié)血脂藥物。最近英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)認(rèn)為，他汀類藥物能有效地防治心血管疾病，已成為預(yù)防和治療心血管疾病最重要的藥物。專家認(rèn)為調(diào)脂療法將成為21世紀(jì)預(yù)防心血管疾病的主要方法。降血脂藥匹伐他汀是由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社與興和株式會(huì)社共同開(kāi)發(fā)的第三代他汀類藥物，于2003 年7 月在日本注冊(cè)上市，在其他國(guó)家進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 匹伐他汀鈣是強(qiáng)效的3羥基3甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，具有顯著降低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、甘油三酯(TG) 和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)的作用，其藥代動(dòng)力學(xué)特征優(yōu)良，毒性低，安全性和耐受性良好。2004年是他汀類藥品全面挺進(jìn)的年代，特別是辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀三大品種共同進(jìn)入16個(gè)城市樣本醫(yī)院終端暢銷藥200強(qiáng)之中，首開(kāi)調(diào)脂市場(chǎng)史之先河。2005年1～9月，％。匹伐他汀鈣具有優(yōu)異的調(diào)脂作用和更高的安全性及較其他他汀類降脂藥用藥量少的優(yōu)勢(shì)，且其在我國(guó)尚未進(jìn)口，也沒(méi)有國(guó)內(nèi)廠家獲準(zhǔn)生產(chǎn)，若成功開(kāi)發(fā)上市該產(chǎn)品，不僅可提升江西省及江西匯仁藥業(yè)的醫(yī)藥科技水平，同時(shí)也將在巨大的市場(chǎng)中占領(lǐng)一席之地，帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)效益。（三）相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀、趨勢(shì)降低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、甘油三酯(TG) 和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)通常是治療和預(yù)防冠心病、高血壓的最重要方法。冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防研究結(jié)果表明，不考慮最初絕對(duì)危險(xiǎn)，他汀類藥物治療可使患者相對(duì)危險(xiǎn)性降低23%～37%。對(duì)于高危冠心病患者來(lái)說(shuō)，降低相對(duì)危險(xiǎn)可使絕對(duì)危險(xiǎn)得到更大的降低，而對(duì)于低危冠心病患者此作用則較弱。例如，斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究(4S) 中，LDLC 重度升高的冠心病患者的絕對(duì)危險(xiǎn)降低程度(%)是得克薩斯冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究(AFCAPS/TexCAPS)中輕至重度LDLC 升高合并冠心病人群的4倍，這證實(shí)了高危冠心病患者能在降低冠心病發(fā)病率和病死率方面獲得最大益處。他汀類藥物是目前降低LDLC 的最有效藥物，與其他降脂藥物相比具有良好的耐受性和依從性。他汀類藥物在降低LDLC方面有一定的治療效果預(yù)見(jiàn)性，不同他汀類藥物間的療效可直接進(jìn)行比較，如氟伐他汀降低LDLC的幅度為20%～25%，而阿托伐他汀降低LDLC的幅度為39%～60%。同樣，所有他汀類藥物的劑量效應(yīng)也是可預(yù)見(jiàn)的，如給予2 倍劑量則可使LDLC 進(jìn)一步降低7%。各種族、不同年齡和性別均可很好地耐受他汀類藥物。15年全球臨床應(yīng)用資料研究表明，他汀類藥物具有較好的安全性。盡管人們對(duì)他汀類藥物的潛在不良反應(yīng)極為關(guān)注，但研究表明，他汀類藥物與其他降脂藥物相比，其長(zhǎng)期治療的撤藥率較低，依從性較好。研究表明，他汀類藥物的療效與劑量有關(guān)，建議在初始治療時(shí)即采用有效劑量，如果起始劑量較低，而后逐步增加劑量也可使LDLC達(dá)到目標(biāo)值。他汀類藥物共同的作用機(jī)制是都屬于3羥基3甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑，目前在世界廣泛應(yīng)用的主要有：洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。而近期由KoWa公司開(kāi)發(fā)的新型他汀類藥物匹伐他汀鈣，因其良好的降膽固醇作用而被稱為“超級(jí)他汀類藥物”(Superstatin)。在日本人群中的試驗(yàn)表明，匹伐他汀鈣具有顯著降低低密度脂蛋白膽固醇效應(yīng)，其作用與阿托伐他汀相似，而強(qiáng)于其他他汀類藥物。專家預(yù)言，該藥與AstraZeneca 公司的另一種超級(jí)他汀—羅伐他?。╮osuvastatin）將成為未來(lái)幾年內(nèi)引領(lǐng)他汀類藥物市場(chǎng)的兩種主要藥物。匹伐他汀因用量微小但療效極好而被藥學(xué)界看成是一款“超級(jí)他汀”產(chǎn)品，其已被列為全球18種銷售潛力最大的新藥，預(yù)計(jì)到2008年的銷售額可超過(guò)30億美元，因此匹伐他汀也被形象地稱為第三代他汀中的“重磅炸彈”，發(fā)展前景十分廣闊。因此，本項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化對(duì)江西匯仁藥業(yè)有限公司的可持續(xù)發(fā)展，對(duì)進(jìn)一步提升本公司稅利水平有重要的意義，對(duì)促進(jìn)地方經(jīng)濟(jì)的成長(zhǎng)和可持續(xù)發(fā)展也有一定的作用，對(duì)滿足人們的用藥需求也有重要的社會(huì)意義！（四）項(xiàng)目申請(qǐng)單位、主要合作申請(qǐng)單位及項(xiàng)目主要負(fù)責(zé)人的基本情況申請(qǐng)單位基本情況：企業(yè)名稱：江西匯仁藥業(yè)有限公司注冊(cè)地址：南昌市高新技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)火炬大街31號(hào)通信地址：江西省南昌市迎賓中大道1189號(hào)，330052注冊(cè)時(shí)間：二00二年四月三日注冊(cè)資金：貳仟肆佰萬(wàn)元企業(yè)經(jīng)營(yíng)范圍：化學(xué)原料藥、粉針劑、片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、口服液、糖漿劑、合劑、酊劑、丸劑、生產(chǎn)、阿克他利原料藥。有機(jī)肥生產(chǎn)；銷售。企業(yè)類型：有限責(zé)任公司企業(yè)營(yíng)業(yè)執(zhí)照見(jiàn)附件2
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