【正文】 【H】指導(dǎo)原則編號：已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 OO 五年十一月目 錄一、概述………………………………………………………………2二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則……………………3三、變更原料藥生產(chǎn)工藝……………………………………………7四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料…………………………15五、變更藥品生產(chǎn)工藝………………………………………………23 六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格………………………………………31 七、變更原料藥及藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)……………………………………36 八、變更藥品有效期和／或貯藏條件………………………………40 九、變更藥品的包裝材料和容器……………………………………43 十、變更進口藥品的產(chǎn)地……………………………………………49 十一、變更進口藥品生產(chǎn)所用原料藥的產(chǎn)地以及變更單獨進口的原料藥的產(chǎn)地…………………………………………53 附錄一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法…………………… 58附錄二、免除人體生物等效性研究的一般考慮…………………67 附錄三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄…………………………70 參考文獻………………………………………………………………72 名詞解釋………………………………………………………………75 著者 ………………………………………………………………… 7635一、概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)證書或進口證書持證人（以下 簡稱持證人），開展已上市化學(xué)藥品的有關(guān)變更研究。變更是指對已 獲準(zhǔn)上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來 源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的質(zhì)量 控制以及安全性和有效性。變更研究是針對擬進行的變化所開展的研 究驗證工作。目前本指導(dǎo)原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項目：原料藥生 產(chǎn)工藝變更、藥品處方和制備工藝變更、注冊標(biāo)準(zhǔn)變更、規(guī)格變更、 有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料和容器變更、進口藥品產(chǎn)地 變更、進口原料藥產(chǎn)地和進口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地變更等研究。 本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)角度闡述當(dāng)持證人擬考慮對產(chǎn)品進行變更， 并擬向管理當(dāng)局提出相應(yīng)的變更申請時，應(yīng)考慮或組織進行的相關(guān)研 究驗證工作。在完成相關(guān)工作后，申辦人向各級藥品監(jiān)管部門提出的補充申請，應(yīng)根據(jù)《藥品注冊管理辦法》中的有關(guān)要求進行。 為便于把握變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生的影響，本指導(dǎo)原則對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對 產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的 研究工作證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響；III類變更屬于較大變更， 需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品的品質(zhì)沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。 類別劃分是根據(jù)目前藥品注冊管理對補充申請的有關(guān)要求，并參考了 國外的有關(guān)文獻而確立的，目的是為了幫助持證人有效地開展變更研究，并有效地將研究結(jié)果總結(jié)成相應(yīng)的資料，向管理部門提出相應(yīng)的補充申請。 變更是針對已上市化學(xué)藥品提出的。故，變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。 注冊階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分， 對上市后的變更研究越有幫助。本指導(dǎo)原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見已頒布的 相關(guān)化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。如果持證人通過其他科學(xué)、合理的 研究工作所得到的結(jié)論亦能支持變更的結(jié)果對其已上市化學(xué)藥品的 質(zhì)量、安全性、有效性不產(chǎn)生負(fù)面影響，在提供充分依據(jù)的基礎(chǔ)上， 可以不必完全按照本指導(dǎo)原則的要求進行變更研究。二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則本指導(dǎo)原則收載的變更均是指產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，持證人針對其產(chǎn) 品所進行的變更研究。研究工作一般遵循以下原則：（一）持證人是評估變更研究的主體 由于持證人對其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮擬對產(chǎn)品進行變更后，對變更的原因，變更的程度 及對產(chǎn)品的影響，持證人應(yīng)當(dāng)清楚。因此，變更研究工作的主體是持 證人。持證人在對變更前后樣品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進行全面 研究的基礎(chǔ)上，還需注意對研究結(jié)果進行全面的分析，評價變更對產(chǎn) 品品質(zhì)的影響，即變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨床治療是否等效。需特別注意加強對研究結(jié)果的自我評估。研究和評價工作的程度可參考對相應(yīng)變更的分類而定。（二）全面、綜合評估變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響 已上市化學(xué)藥品變更盡管可能只涉及生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 等方面的某一項變更，但藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，某一 項變更可能對藥品質(zhì)量、安全性和有效性帶來全面的影響。有時，變 更對產(chǎn)品的影響僅通過體外研究結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判定，需進一步深入 研究、綜合評估變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點。 研究工作一般應(yīng)考慮進行以下方面：評估變更對藥品的影響 產(chǎn)品發(fā)生變更后，持證人需通過一定的研究工作考察和評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響，包括對產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微 生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進行的評 估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制 劑的性質(zhì)，及變更對產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對于變更 前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對變 更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進行比較性分析。如果變更后 產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時則需根據(jù)已發(fā)布 的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》附件 1 或 2 來判斷該雜質(zhì) 的含量是否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹來考慮下一步的研究工 作，包括需要考慮進行相應(yīng)的毒理學(xué)研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類變更項下建議進行的研究工作外，還需結(jié)合變更的特點及具體變更情況，選擇其他重要項目進行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進行 溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數(shù)是否發(fā)生改 變。評估變更前后產(chǎn)品的等同或等效性 在對上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性和/或穩(wěn)定性方面進行研究驗證工作的基礎(chǔ)上，進行全面的分析，評估 變更對藥品質(zhì)量、安全性及有效性方面的影響。一般可通過對變更前 后考察結(jié)果進行比較和分析，來判定變更前后結(jié)果是否是等同的。這 些比較性研究既包括溶出度、釋放度等項目的比較，也包括對藥品穩(wěn) 定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。嚴(yán)格意義上講，變更前后產(chǎn)品并不必須保持完全一致，但需保持 等同、等效，即產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床治療等效。某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對產(chǎn) 品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實施這種變更， 則需要通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實施這種變更不會對 產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降 解產(chǎn)物，但進一步研究結(jié)果證實，該降解產(chǎn)物并不會引發(fā)安全性方面 的擔(dān)憂，這種變更仍可以實施。（三）關(guān)于研究用樣品的考慮 已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實驗）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1~3批樣品進行。 變更后樣品穩(wěn)定性試驗一般采用1~3批樣品進行3~6個月加速實驗和長期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比 較。穩(wěn)定性試驗產(chǎn)品具體批次和考察時間需根據(jù)變更對產(chǎn)品品質(zhì)的影 響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對于較大變更，或試驗 結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時 間。（四）關(guān)聯(lián)變更 產(chǎn)品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點變更可能同時伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方變更可能伴隨或引發(fā)藥品 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。本文將一項變更 伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項變更研究工作 的基本思路分別進行。由于這些變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性影 響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導(dǎo)原則中各項變更的不 同類別，需注意按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作， 但研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進行。例如某藥物 普通片處方變更處方屬于本指導(dǎo)原則處方Ⅲ類變更的范疇；在處方變 更的同時，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項增加 HPLC 檢查，屬于本指導(dǎo)原則 注冊標(biāo)準(zhǔn) I 類變更的范疇。對于這種關(guān)聯(lián)變更，需分別按照處方Ⅲ類 變更及注冊標(biāo)準(zhǔn) I 類變更的要求，開展相應(yīng)的研究工作。由于處方變更對對藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，可能需要考慮進行有關(guān)生物學(xué)研究工作。 三、變更原料藥生產(chǎn)工藝 原料藥制備工藝的變更一般包含以下幾種情況，即變更試劑、起始原料的來源，變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更反應(yīng) 條件，變更合成路線（含縮短合成路線，變更試劑和起始原料）等。 制備工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多 種情況的變更。此種情況下，需考慮各自進行相應(yīng)的研究工作，但研 究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進行?？傮w上，變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對藥物質(zhì)量、安全性和有效性 產(chǎn)生負(fù)面影響。（一）總體考慮 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會引起雜 質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進而對藥 品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的最終步驟， 對原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。為便于判斷生產(chǎn)工藝變更對原料 藥質(zhì)量的影響，通常以最后一步反應(yīng)中間體作為分界線，因為整個生 產(chǎn)工藝中除原料藥外，對此中間體性質(zhì)的了解是最清楚的，且此中間 體之前生產(chǎn)工藝變更一般不會影響原料藥的物理性質(zhì)。研究工作宜重點考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。變更前后 質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量），二是原料藥物理性質(zhì)。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意進行比較研究。例如，當(dāng)原料藥為具有生物活性的立體異構(gòu)體或類似 物的混合物時，變更后需注意考察異構(gòu)體或類似物的比例是否仍符合 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定 范圍內(nèi)。某些情況下需注意考察原料藥的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性有無改變。此 外，原料藥生產(chǎn)工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對某些制劑 的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，研究中可能還需關(guān)注相應(yīng)制劑的穩(wěn)定性情況。雜質(zhì)狀況 研究工作主要是評估已有雜質(zhì)的含量是否增加，是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生。同時，還需根據(jù)工藝變更的具體情況對溶劑殘留量及無機雜質(zhì) 等進行檢查。生產(chǎn)工藝變更后確定從那步反應(yīng)開始考察雜質(zhì)狀況，及建立適 宜的雜質(zhì)檢測方法，對此項研究工作非常重要。最理想的情況是生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng) 的中間體，并對雜質(zhì)狀況進行檢查。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認(rèn) 為原料藥雜質(zhì)水平未受該項變更的影響。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一 致，則需對后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進行考察。但是，一般這種 理想情況因種種原因很難實施。例如，沒有理想的中間體雜質(zhì)檢測方 法，沒有原工藝中間體的雜質(zhì)數(shù)據(jù)可供比較，或很難分離出中間體進 行考察等。此時，也可采用對原料藥雜質(zhì)水平進行檢查的研究方法， 證明確證雜質(zhì)狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質(zhì)狀況是否等同 可以通過對變更后某一中間體或原料藥本身的雜質(zhì)狀況的比較研究兩種方法中的一種來證明。對無法分離的多步反應(yīng)中間體產(chǎn)物混合體，雜質(zhì)檢查結(jié)果是無法證明變更前后雜質(zhì)水平一致性的。 采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)對原有雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)均可以進行有效的分離和檢測。對于新建立的雜質(zhì)檢查方法，需進行翔實的方法 學(xué)研究。變更前后雜質(zhì)水平比較需采用統(tǒng)一的方法進行，一般考察連 續(xù) 3 批以上樣品，并與 3 批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進行比較。當(dāng)結(jié)果符 合以下條件時，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同：（1）變更后中 間體中未檢出 %以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學(xué) 藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的質(zhì)控限度；（2）已有雜質(zhì)及雜 質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批 產(chǎn)品測定范圍內(nèi)；（3）新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機溶劑 殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定；（4）新的無機雜質(zhì)符合《雜 質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求。物理性質(zhì) 一般而言，多數(shù)合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通過結(jié)晶或沉淀來分離純化，通常這一步操作與原料藥的 物理性質(zhì)密切相關(guān)。最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更一般不太可 能影響原料藥的物理性質(zhì)。但特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液 中已知雜質(zhì)水平顯著升高或產(chǎn)生新雜質(zhì)，也可能影響原料藥的晶型等 物理性質(zhì)。對于最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更，當(dāng)原料藥的物 理性質(zhì)與制劑性能有關(guān)時，如果變更前后雜質(zhì)狀況不同，還需研究變 更前后原料藥的物理性質(zhì)是否等同?？赡苡绊懼苿┬阅艿脑纤幬锢硇再|(zhì)主要是粒度及晶型，這里的晶型包含了水合物、溶劑化物及無定形物。個別情況下，其他物理性 質(zhì)如堆密度等可能也是需要考慮的研究內(nèi)容。變更后一般考察連續(xù)3 批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品進行比較。當(dāng)結(jié)果顯示晶型及 粒度等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，或標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，檢測結(jié)果在原工藝生產(chǎn) 的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)，則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同。如果研究結(jié)果證明變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的雜質(zhì)狀 況，及原料藥物理性質(zhì)均等同，則說明變更前后原料藥質(zhì)量保持一致。 這是評價原料藥生產(chǎn)工藝變更是否合理的一個重要因素。如果研究結(jié) 果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對藥品質(zhì)量產(chǎn)生一 定影響的，應(yīng)視情況從安全性及有效性兩個方面進行更加深入和全面 的工作。例如，雜質(zhì)個數(shù)或雜質(zhì)含量超出