【正文】 【H】指導(dǎo)原則編號(hào)：已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則二 OO 五年十一月目 錄一、概述………………………………………………………………2二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則……………………3三、變更原料藥生產(chǎn)工藝……………………………………………7四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料…………………………15五、變更藥品生產(chǎn)工藝………………………………………………23 六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格………………………………………31 七、變更原料藥及藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)……………………………………36 八、變更藥品有效期和／或貯藏條件………………………………40 九、變更藥品的包裝材料和容器……………………………………43 十、變更進(jìn)口藥品的產(chǎn)地……………………………………………49 十一、變更進(jìn)口藥品生產(chǎn)所用原料藥的產(chǎn)地以及變更單獨(dú)進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地…………………………………………53 附錄一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法…………………… 58附錄二、免除人體生物等效性研究的一般考慮…………………67 附錄三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄…………………………70 參考文獻(xiàn)………………………………………………………………72 名詞解釋………………………………………………………………75 著者 ………………………………………………………………… 7635一、概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)證書或進(jìn)口證書持證人（以下 簡(jiǎn)稱持證人），開展已上市化學(xué)藥品的有關(guān)變更研究。變更是指對(duì)已 獲準(zhǔn)上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái) 源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的質(zhì)量 控制以及安全性和有效性。變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研 究驗(yàn)證工作。目前本指導(dǎo)原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項(xiàng)目：原料藥生 產(chǎn)工藝變更、藥品處方和制備工藝變更、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更、規(guī)格變更、 有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料和容器變更、進(jìn)口藥品產(chǎn)地 變更、進(jìn)口原料藥產(chǎn)地和進(jìn)口藥品生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地變更等研究。 本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)角度闡述當(dāng)持證人擬考慮對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行變更， 并擬向管理當(dāng)局提出相應(yīng)的變更申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)考慮或組織進(jìn)行的相關(guān)研 究驗(yàn)證工作。在完成相關(guān)工作后，申辦人向各級(jí)藥品監(jiān)管部門提出的補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》中的有關(guān)要求進(jìn)行。 為便于把握變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生的影響，本指導(dǎo)原則對(duì)所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對(duì) 產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的 研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響；III類變更屬于較大變更， 需要通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。 類別劃分是根據(jù)目前藥品注冊(cè)管理對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)要求，并參考了 國(guó)外的有關(guān)文獻(xiàn)而確立的，目的是為了幫助持證人有效地開展變更研究，并有效地將研究結(jié)果總結(jié)成相應(yīng)的資料，向管理部門提出相應(yīng)的補(bǔ)充申請(qǐng)。 變更是針對(duì)已上市化學(xué)藥品提出的。故，變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。 注冊(cè)階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分， 對(duì)上市后的變更研究越有幫助。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見(jiàn)已頒布的 相關(guān)化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。如果持證人通過(guò)其他科學(xué)、合理的 研究工作所得到的結(jié)論亦能支持變更的結(jié)果對(duì)其已上市化學(xué)藥品的 質(zhì)量、安全性、有效性不產(chǎn)生負(fù)面影響，在提供充分依據(jù)的基礎(chǔ)上， 可以不必完全按照本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則本指導(dǎo)原則收載的變更均是指產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，持證人針對(duì)其產(chǎn) 品所進(jìn)行的變更研究。研究工作一般遵循以下原則：（一）持證人是評(píng)估變更研究的主體 由于持證人對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮擬對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行變更后，對(duì)變更的原因，變更的程度 及對(duì)產(chǎn)品的影響，持證人應(yīng)當(dāng)清楚。因此，變更研究工作的主體是持 證人。持證人在對(duì)變更前后樣品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面 研究的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn) 品品質(zhì)的影響，即變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨床治療是否等效。需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。研究和評(píng)價(jià)工作的程度可參考對(duì)相應(yīng)變更的分類而定。（二）全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響 已上市化學(xué)藥品變更盡管可能只涉及生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 等方面的某一項(xiàng)變更，但藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，某一 項(xiàng)變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性帶來(lái)全面的影響。有時(shí)，變 更對(duì)產(chǎn)品的影響僅通過(guò)體外研究結(jié)果尚無(wú)法準(zhǔn)確判定，需進(jìn)一步深入 研究、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)。 研究工作一般應(yīng)考慮進(jìn)行以下方面：評(píng)估變更對(duì)藥品的影響 產(chǎn)品發(fā)生變更后，持證人需通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響，包括對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微 生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、或/及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng) 估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制 劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對(duì)于變更 前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對(duì)變 更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。如果變更后 產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時(shí)則需根據(jù)已發(fā)布 的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》附件 1 或 2 來(lái)判斷該雜質(zhì) 的含量是否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹來(lái)考慮下一步的研究工 作，包括需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外，還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進(jìn)行 溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數(shù)是否發(fā)生改 變。評(píng)估變更前后產(chǎn)品的等同或等效性 在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性和/或穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面的分析，評(píng)估 變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性及有效性方面的影響。一般可通過(guò)對(duì)變更前 后考察結(jié)果進(jìn)行比較和分析，來(lái)判定變更前后結(jié)果是否是等同的。這 些比較性研究既包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也包括對(duì)藥品穩(wěn) 定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。嚴(yán)格意義上講，變更前后產(chǎn)品并不必須保持完全一致，但需保持 等同、等效，即產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床治療等效。某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對(duì)產(chǎn) 品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實(shí)施這種變更， 則需要通過(guò)藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更不會(huì)對(duì) 產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降 解產(chǎn)物，但進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)，該降解產(chǎn)物并不會(huì)引發(fā)安全性方面 的擔(dān)憂，這種變更仍可以實(shí)施。（三）關(guān)于研究用樣品的考慮 已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1~3批樣品進(jìn)行。 變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用1~3批樣品進(jìn)行3~6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比 較。穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間需根據(jù)變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影 響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于較大變更，或試驗(yàn) 結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長(zhǎng)考察時(shí) 間。（四）關(guān)聯(lián)變更 產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點(diǎn)變更可能同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方變更可能伴隨或引發(fā)藥品 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。本文將一項(xiàng)變更 伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作 的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影 響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更的不 同類別，需注意按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作， 但研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進(jìn)行。例如某藥物 普通片處方變更處方屬于本指導(dǎo)原則處方Ⅲ類變更的范疇；在處方變 更的同時(shí)，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項(xiàng)增加 HPLC 檢查，屬于本指導(dǎo)原則 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) I 類變更的范疇。對(duì)于這種關(guān)聯(lián)變更，需分別按照處方Ⅲ類 變更及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) I 類變更的要求，開展相應(yīng)的研究工作。由于處方變更對(duì)對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，可能需要考慮進(jìn)行有關(guān)生物學(xué)研究工作。 三、變更原料藥生產(chǎn)工藝 原料藥制備工藝的變更一般包含以下幾種情況，即變更試劑、起始原料的來(lái)源，變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更反應(yīng) 條件，變更合成路線（含縮短合成路線，變更試劑和起始原料）等。 制備工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多 種情況的變更。此種情況下，需考慮各自進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，但研 究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進(jìn)行?？傮w上，變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對(duì)藥物質(zhì)量、安全性和有效性 產(chǎn)生負(fù)面影響。（一）總體考慮 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會(huì)引起雜 質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對(duì)藥 品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的最終步驟， 對(duì)原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。為便于判斷生產(chǎn)工藝變更對(duì)原料 藥質(zhì)量的影響，通常以最后一步反應(yīng)中間體作為分界線，因?yàn)檎麄€(gè)生 產(chǎn)工藝中除原料藥外，對(duì)此中間體性質(zhì)的了解是最清楚的，且此中間 體之前生產(chǎn)工藝變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)。研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。變更前后 質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量），二是原料藥物理性質(zhì)。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意進(jìn)行比較研究。例如，當(dāng)原料藥為具有生物活性的立體異構(gòu)體或類似 物的混合物時(shí)，變更后需注意考察異構(gòu)體或類似物的比例是否仍符合 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定 范圍內(nèi)。某些情況下需注意考察原料藥的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性有無(wú)改變。此 外，原料藥生產(chǎn)工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對(duì)某些制劑 的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，研究中可能還需關(guān)注相應(yīng)制劑的穩(wěn)定性情況。雜質(zhì)狀況 研究工作主要是評(píng)估已有雜質(zhì)的含量是否增加，是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生。同時(shí)，還需根據(jù)工藝變更的具體情況對(duì)溶劑殘留量及無(wú)機(jī)雜質(zhì) 等進(jìn)行檢查。生產(chǎn)工藝變更后確定從那步反應(yīng)開始考察雜質(zhì)狀況，及建立適 宜的雜質(zhì)檢測(cè)方法，對(duì)此項(xiàng)研究工作非常重要。最理想的情況是生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng) 的中間體，并對(duì)雜質(zhì)狀況進(jìn)行檢查。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認(rèn) 為原料藥雜質(zhì)水平未受該項(xiàng)變更的影響。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一 致，則需對(duì)后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進(jìn)行考察。但是，一般這種 理想情況因種種原因很難實(shí)施。例如，沒(méi)有理想的中間體雜質(zhì)檢測(cè)方 法，沒(méi)有原工藝中間體的雜質(zhì)數(shù)據(jù)可供比較，或很難分離出中間體進(jìn) 行考察等。此時(shí)，也可采用對(duì)原料藥雜質(zhì)水平進(jìn)行檢查的研究方法， 證明確證雜質(zhì)狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質(zhì)狀況是否等同 可以通過(guò)對(duì)變更后某一中間體或原料藥本身的雜質(zhì)狀況的比較研究?jī)煞N方法中的一種來(lái)證明。對(duì)無(wú)法分離的多步反應(yīng)中間體產(chǎn)物混合體，雜質(zhì)檢查結(jié)果是無(wú)法證明變更前后雜質(zhì)水平一致性的。 采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)對(duì)原有雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)均可以進(jìn)行有效的分離和檢測(cè)。對(duì)于新建立的雜質(zhì)檢查方法，需進(jìn)行翔實(shí)的方法 學(xué)研究。變更前后雜質(zhì)水平比較需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行，一般考察連 續(xù) 3 批以上樣品，并與 3 批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進(jìn)行比較。當(dāng)結(jié)果符 合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同：（1）變更后中 間體中未檢出 %以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學(xué) 藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的質(zhì)控限度；（2）已有雜質(zhì)及雜 質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批 產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；（3）新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑 殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定；（4）新的無(wú)機(jī)雜質(zhì)符合《雜 質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求。物理性質(zhì) 一般而言，多數(shù)合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通過(guò)結(jié)晶或沉淀來(lái)分離純化，通常這一步操作與原料藥的 物理性質(zhì)密切相關(guān)。最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更一般不太可 能影響原料藥的物理性質(zhì)。但特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液 中已知雜質(zhì)水平顯著升高或產(chǎn)生新雜質(zhì)，也可能影響原料藥的晶型等 物理性質(zhì)。對(duì)于最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更，當(dāng)原料藥的物 理性質(zhì)與制劑性能有關(guān)時(shí)，如果變更前后雜質(zhì)狀況不同，還需研究變 更前后原料藥的物理性質(zhì)是否等同。可能影響制劑性能的原料藥物理性質(zhì)主要是粒度及晶型，這里的晶型包含了水合物、溶劑化物及無(wú)定形物。個(gè)別情況下，其他物理性 質(zhì)如堆密度等可能也是需要考慮的研究?jī)?nèi)容。變更后一般考察連續(xù)3 批以上樣品，并與3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較。當(dāng)結(jié)果顯示晶型及 粒度等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，或標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，檢測(cè)結(jié)果在原工藝生產(chǎn) 的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)，則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同。如果研究結(jié)果證明變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的雜質(zhì)狀 況，及原料藥物理性質(zhì)均等同，則說(shuō)明變更前后原料藥質(zhì)量保持一致。 這是評(píng)價(jià)原料藥生產(chǎn)工藝變更是否合理的一個(gè)重要因素。如果研究結(jié) 果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一 定影響的，應(yīng)視情況從安全性及有效性兩個(gè)方面進(jìn)行更加深入和全面 的工作。例如，雜質(zhì)個(gè)數(shù)或雜質(zhì)含量超出