【正文】 藥物代謝及其動(dòng)力學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用 胡卓漢 博士 瑞德肝臟疾病研究 (上海 )有限公司 復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院 2022年 12月 30日 中國(guó) .北京 Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development (CD) NEW DRUG IND NDA Ramp。D 臨床實(shí)驗(yàn) 臨床前實(shí)驗(yàn) 研究和發(fā)現(xiàn) 藥物研發(fā)的三大任務(wù) ? 藥效 Efficacy/ Pharmacodynamics ? 安全 Safety / Toxicology ? 藥物代謝動(dòng)力學(xué) Drug Metabolism/Pharmcokiics 藥物代謝動(dòng)力學(xué)的任務(wù) 0 . 0 10 . 11101000 0 . 5 1 1 . 5 2 2 . 5 3 3 . 5 4.（最大無(wú)毒性濃度） (最小有效濃度） (最小藥效時(shí)間） 血漿濃度 時(shí)間 藥效 毒理 藥代 最佳 血漿濃度 Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development (CD) NEW DRUG IND NDA Ramp。D 臨床實(shí)驗(yàn) 臨床前實(shí)驗(yàn) 研究和發(fā)現(xiàn) 研究和發(fā)現(xiàn)階段 ? 能否被吸收？ permeability ? 是否被代謝？ metabolic stability ? 代謝產(chǎn)物？ metabolite identification ? 代謝途徑？ pathway identification ? 對(duì)其它藥物的影響？ drugdrug interaction Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development (CD) NEW DRUG IND NDA Ramp。D 臨床實(shí)驗(yàn) 臨床前實(shí)驗(yàn) 研究和發(fā)現(xiàn) 臨床前階段 ? 生物利用度 bioavailability ? 血漿濃度的線性和非線性 dose escalation amp。 proportionality ? 多次給藥和體內(nèi)積蓄 multiple doses amp。 accumulation ? 吸收和排泄模式 mass balance ? 體內(nèi)分布 distribution ? 從動(dòng)物代謝推算人體代謝 extrapolation Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development (CD) NEW DRUG IND NDA Ramp。D 臨床實(shí)驗(yàn) 臨床前實(shí)驗(yàn) 研究和發(fā)現(xiàn) 臨床階段 ?長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物選擇 metabolism profiling in animals and humans Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development (CD) NEW DRUG IND NDA Ramp。D 臨床實(shí)驗(yàn) 臨床前實(shí)驗(yàn) 研究和發(fā)現(xiàn) 臨床實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)則 Good Clinical Practice (GCP) 非臨床實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)則 Good Laboratory Practice (GLP) 二五原則 ? 5 毫克 ? 5 天 臨床前實(shí)驗(yàn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的生物模型 體外和離體模型 (in vitro / in situ models) ?吸收模型 absorption/permeability ?代謝模型 metabolism ?體外推測(cè)和體內(nèi) (in vitro / in vivo correlation) 動(dòng)物模型 (in vivo animal models) 動(dòng)物推測(cè)人 (species extrapolation) 排出太快 /藥效時(shí)間太短 口服吸收差 /血漿濃度太低 分布 排瀉 代謝問(wèn)題 吸收問(wèn)題 蛋白質(zhì)相互作用 分布體積 腎臟排泄 肝臟代謝 溶解度 腸道吸收膜通透性 腸道消化 早期研發(fā)階段 后期研發(fā)階段 Situation Analysis in vitro體外 metabolism in situ離體 permeability in vivo體內(nèi) bioavailability Plasma concentrations of BCH3840 and its metabolite (BCH6440) in mice dosed 50 mg/kg orally Poor oral bioavailability 0 60 120 18002004006008001000 P a r e n t M e t a b o l i t eT m a x ( m i n ) 6 . 1 4 6 . 5 3C m a x ( ? g / m l ) 0 . 0 8 3 0 . 7 9 9A U C ( ? g / m l / m i n ) 4 . 8 2 3 2 1 . 8 1 0B i o a v a i l a b i l i t y % 2 . 5 2 3 1 1 . 4 3 4R20 . 9 2 9 2 0 . 9 9 6 4B C H 3 8 4 0M e t a b o l i t eT i m e ( m i n )Concentration [ng/ml]藥物吸收模型 計(jì)算機(jī) 脂溶度 脂層轉(zhuǎn)移 細(xì)胞層轉(zhuǎn)移 十二指腸灌流 14 absorption/distribution model 脂層轉(zhuǎn)移模型 水相 Aqueous phase 水相 Aqueous phase 有機(jī)相 Organic phase pH= pH= Permeability Evaluation – in vitro 15 in vitro absorption/distribution model I n V i t r o / I n V i v o Co r r e l a t i o n P o o l e dDa t a f r o m F o u r Bi o s t u d i e s0 20 40 60 80 100020406080100 f o r m u l a t i o n f i n d i n g s t u d yBE s t u d y 1BE s t u d y 2Y = 4 . 2 + 1 . 0 0 X , R 2 = . 9 8 7s p e c i f i c a t i o n s t u d y% Di s t r i b u t e d%AbsorpedCaco2 Transport Pathways 人大腸癌細(xì)胞模型 Transport Pathways 藥物吸收機(jī)制 被動(dòng) 細(xì)胞間 主動(dòng) P糖蛋白 Probes for Transport Pathways 腸道吸收標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥物 ? Transcellular （被動(dòng)吸收） Propranolol, Testosterone ? Paracellular （細(xì)胞間滲透） Mannitol, Inulin ? Carrier mediated （主動(dòng)吸收） Glucose ? PGlycoprotein mediated （ P－糖蛋白調(diào)節(jié)） 底物 Vinblastine 抑制物 Verapamil Glucose （蔗糖） vs Inulin （木香素） 主動(dòng)吸收 vs 細(xì)胞間滲透 0501001502002500 20 40 60 80 100T i m e ( m i n )Flux050100150200250300350400450Papp (nm/sec)d a y 18 / 2 3 / 9 91 9 9 9 8 301 9 9 9 9 131 9 9 9 9 211 9 9 9 9 2819991 0 519991 1 119991 1 819991 2 619991 2 1 319991 2 2 02 0 0 0 1 102 0 0 0 1 172 0 0 0 1 24T e s t Da yMannitolPropranololPropranolol vs Mannitol 被動(dòng)吸收 vs 細(xì)胞間滲透 020406080100120Papp (nm/sec)d a y 18 / 2 3 / 9 91 9 9 9 8 301 9 9 9 9 131 9 9 9 9 211 9 9 9 9 2819991 0 519991 1 119991 1 819991 2 619991 2 1 319991 2 2 02 0 0 0 1 102 0 0 0 1 172 0 0 0 1 24T e s t Da yVinblastineVinblastine/verapamil由 P－蛋白所調(diào)節(jié)的藥物吸收 －使用 P－糖蛋白抑制劑 Verapamil O r al A b s or p t i on 3 d ayD r u gs i n H u m an s C ac o 2( %) Kpc af f e i n e 100 227i b u p r of e n 100 201d e s i p r am i n e 95 261ac e t am i n op h e n 95 218p r op r an ol ol 90 265h yd r az i n e 90 155K e t oc on az ol e 76 120t e r b u t al i n e 73 56at e n ol ol 50 30ac e t b u t al ol 40 29n ad ol ol 35 22l os ar t an 33 42m an n i t ol 16 40i n u l i n 5 12Chong, Dando amp。 Morrison。 Pharm. Res. 1997 False Positive 假陽(yáng)性 ＝ 低 False Negative 假陰性 ＝ 高 Caco2 Transport Pathways 人大腸癌細(xì)胞吸收模型 in situ rat intestinal perf