【正文】 藥物代謝及其動力學在新藥研發(fā)中的應(yīng)用 胡卓漢 博士 瑞德肝臟疾病研究 (上海 )有限公司 復(fù)旦大學藥學院 2022年 12月 30日 中國 .北京 Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development (CD) NEW DRUG IND NDA Ramp。D 臨床實驗 臨床前實驗 研究和發(fā)現(xiàn) 藥物研發(fā)的三大任務(wù) ? 藥效 Efficacy/ Pharmacodynamics ? 安全 Safety / Toxicology ? 藥物代謝動力學 Drug Metabolism/Pharmcokiics 藥物代謝動力學的任務(wù) 0 . 0 10 . 11101000 0 . 5 1 1 . 5 2 2 . 5 3 3 . 5 4.（最大無毒性濃度） (最小有效濃度） (最小藥效時間） 血漿濃度 時間 藥效 毒理 藥代 最佳 血漿濃度 Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development (CD) NEW DRUG IND NDA Ramp。D 臨床實驗 臨床前實驗 研究和發(fā)現(xiàn) 研究和發(fā)現(xiàn)階段 ? 能否被吸收？ permeability ? 是否被代謝？ metabolic stability ? 代謝產(chǎn)物？ metabolite identification ? 代謝途徑？ pathway identification ? 對其它藥物的影響？ drugdrug interaction Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development (CD) NEW DRUG IND NDA Ramp。D 臨床實驗 臨床前實驗 研究和發(fā)現(xiàn) 臨床前階段 ? 生物利用度 bioavailability ? 血漿濃度的線性和非線性 dose escalation amp。 proportionality ? 多次給藥和體內(nèi)積蓄 multiple doses amp。 accumulation ? 吸收和排泄模式 mass balance ? 體內(nèi)分布 distribution ? 從動物代謝推算人體代謝 extrapolation Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development (CD) NEW DRUG IND NDA Ramp。D 臨床實驗 臨床前實驗 研究和發(fā)現(xiàn) 臨床階段 ?長期毒性實驗的動物選擇 metabolism profiling in animals and humans Efficacy Hits Optimized Lead Go or no go decision Compound for Development (CD) NEW DRUG IND NDA Ramp。D 臨床實驗 臨床前實驗 研究和發(fā)現(xiàn) 臨床實驗準則 Good Clinical Practice (GCP) 非臨床實驗準則 Good Laboratory Practice (GLP) 二五原則 ? 5 毫克 ? 5 天 臨床前實驗藥物代謝動力學的生物模型 體外和離體模型 (in vitro / in situ models) ?吸收模型 absorption/permeability ?代謝模型 metabolism ?體外推測和體內(nèi) (in vitro / in vivo correlation) 動物模型 (in vivo animal models) 動物推測人 (species extrapolation) 排出太快 /藥效時間太短 口服吸收差 /血漿濃度太低 分布 排瀉 代謝問題 吸收問題 蛋白質(zhì)相互作用 分布體積 腎臟排泄 肝臟代謝 溶解度 腸道吸收膜通透性 腸道消化 早期研發(fā)階段 后期研發(fā)階段 Situation Analysis in vitro體外 metabolism in situ離體 permeability in vivo體內(nèi) bioavailability Plasma concentrations of BCH3840 and its metabolite (BCH6440) in mice dosed 50 mg/kg orally Poor oral bioavailability 0 60 120 18002004006008001000 P a r e n t M e t a b o l i t eT m a x ( m i n ) 6 . 1 4 6 . 5 3C m a x ( ? g / m l ) 0 . 0 8 3 0 . 7 9 9A U C ( ? g / m l / m i n ) 4 . 8 2 3 2 1 . 8 1 0B i o a v a i l a b i l i t y % 2 . 5 2 3 1 1 . 4 3 4R20 . 9 2 9 2 0 . 9 9 6 4B C H 3 8 4 0M e t a b o l i t eT i m e ( m i n )Concentration [ng/ml]藥物吸收模型 計算機 脂溶度 脂層轉(zhuǎn)移 細胞層轉(zhuǎn)移 十二指腸灌流 14 absorption/distribution model 脂層轉(zhuǎn)移模型 水相 Aqueous phase 水相 Aqueous phase 有機相 Organic phase pH= pH= Permeability Evaluation – in vitro 15 in vitro absorption/distribution model I n V i t r o / I n V i v o Co r r e l a t i o n P o o l e dDa t a f r o m F o u r Bi o s t u d i e s0 20 40 60 80 100020406080100 f o r m u l a t i o n f i n d i n g s t u d yBE s t u d y 1BE s t u d y 2Y = 4 . 2 + 1 . 0 0 X , R 2 = . 9 8 7s p e c i f i c a t i o n s t u d y% Di s t r i b u t e d%AbsorpedCaco2 Transport Pathways 人大腸癌細胞模型 Transport Pathways 藥物吸收機制 被動 細胞間 主動 P糖蛋白 Probes for Transport Pathways 腸道吸收標準對照藥物 ? Transcellular （被動吸收） Propranolol, Testosterone ? Paracellular （細胞間滲透） Mannitol, Inulin ? Carrier mediated （主動吸收） Glucose ? PGlycoprotein mediated （ P－糖蛋白調(diào)節(jié)） 底物 Vinblastine 抑制物 Verapamil Glucose （蔗糖） vs Inulin （木香素） 主動吸收 vs 細胞間滲透 0501001502002500 20 40 60 80 100T i m e ( m i n )Flux050100150200250300350400450Papp (nm/sec)d a y 18 / 2 3 / 9 91 9 9 9 8 301 9 9 9 9 131 9 9 9 9 211 9 9 9 9 2819991 0 519991 1 119991 1 819991 2 619991 2 1 319991 2 2 02 0 0 0 1 102 0 0 0 1 172 0 0 0 1 24T e s t Da yMannitolPropranololPropranolol vs Mannitol 被動吸收 vs 細胞間滲透 020406080100120Papp (nm/sec)d a y 18 / 2 3 / 9 91 9 9 9 8 301 9 9 9 9 131 9 9 9 9 211 9 9 9 9 2819991 0 519991 1 119991 1 819991 2 619991 2 1 319991 2 2 02 0 0 0 1 102 0 0 0 1 172 0 0 0 1 24T e s t Da yVinblastineVinblastine/verapamil由 P－蛋白所調(diào)節(jié)的藥物吸收 －使用 P－糖蛋白抑制劑 Verapamil O r al A b s or p t i on 3 d ayD r u gs i n H u m an s C ac o 2( %) Kpc af f e i n e 100 227i b u p r of e n 100 201d e s i p r am i n e 95 261ac e t am i n op h e n 95 218p r op r an ol ol 90 265h yd r az i n e 90 155K e t oc on az ol e 76 120t e r b u t al i n e 73 56at e n ol ol 50 30ac e t b u t al ol 40 29n ad ol ol 35 22l os ar t an 33 42m an n i t ol 16 40i n u l i n 5 12Chong, Dando amp。 Morrison。 Pharm. Res. 1997 False Positive 假陽性 ＝ 低 False Negative 假陰性 ＝ 高 Caco2 Transport Pathways 人大腸癌細胞吸收模型 in situ rat intestinal perf