【正文】 胃癌的危險(xiǎn)因素AuthorsAnnie On On Chan, MDBenjamin Wong, DSc, MD, PhDSection EditorMark Feldman, MD, MACP, AGAF, FACGDeputy EditorDiane MF Savarese, MD翻譯趙林, 副主任醫(yī)師，副教授Disclosures:Annie On On Chan, MDNothing to disclose.Benjamin Wong, DSc, MD, PhDNothing to disclose.Mark Feldman, MD, MACP, AGAF, FACGNothing to MF Savarese, MDNothing to disclose.公開(kāi)性原則:趙林, 副主任醫(yī)師，副教授沒(méi)有透露。編輯組會(huì)認(rèn)真審核作者的聲明。之間的利益沖突將會(huì)通過(guò)編輯組對(duì)文章以及參考文獻(xiàn)的多級(jí)審評(píng)來(lái)解決。 所有的作者都必須提供與文章相關(guān)的文獻(xiàn)，文章以及文獻(xiàn)須嚴(yán)格依循UpToDate 的相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。利益矛盾的解決方案我們的所有專(zhuān)題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過(guò)程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審有效期至：201512 .|專(zhuān)題最后更新日期：20151105.There is a newer version of this topic available inEnglish.該主題有一個(gè)新的英文版本。引言—胃癌的分布有明顯的地域性、族群性和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的差異。本專(zhuān)題將討論胃癌的危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)方面的內(nèi)容參見(jiàn)其他專(zhuān)題。 (參見(jiàn)“Epidemiology of gastric cancer”)胃腺癌主要有2種組織學(xué)變異型。最常見(jiàn)的是“腸型”，采用該術(shù)語(yǔ)是因?yàn)槠湫螒B(tài)學(xué)上與出現(xiàn)在腸道的腺癌相似。不太常見(jiàn)的是彌漫型胃癌，其特點(diǎn)是缺少細(xì)胞間黏連，這使得它們無(wú)法形成腺體結(jié)構(gòu)。在遺傳性彌漫性胃癌患者中，細(xì)胞間黏連缺失是由細(xì)胞黏附蛋白E鈣黏著蛋白的生殖系突變引起的。 (參見(jiàn)下文‘遺傳性彌漫性胃癌’)腸型胃癌的癌前病變—構(gòu)成腸型胃癌基礎(chǔ)的分子學(xué)事件的順序尚未完全明確。相比而言，目前對(duì)彌漫型胃癌的分子發(fā)病機(jī)制的了解要多得多，彌漫型胃癌中細(xì)胞黏附蛋白E鈣黏著蛋白(CDH1)出現(xiàn)了明顯的分子異常。 (參見(jiàn)“結(jié)直腸癌的分子遺傳學(xué)”和“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制”)“腸型”胃癌的一種模型描述這樣一個(gè)過(guò)程：從慢性胃炎進(jìn)展到慢性萎縮性胃炎，然后進(jìn)展到腸上皮化生，再到異型增生，最終發(fā)展為腺癌[1,2]?！衤杂拈T(mén)螺桿菌(H. pylori)感染、惡性貧血可引起長(zhǎng)期慢性淺表性胃炎，高鹽飲食也可能會(huì)引起長(zhǎng)期慢性淺表性胃炎，這種長(zhǎng)期慢性淺表性胃炎最終導(dǎo)致慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生?！裎肝s伴隨壁細(xì)胞總數(shù)的減少，進(jìn)而導(dǎo)致胃酸產(chǎn)生減少(胃酸過(guò)少或胃酸缺乏)、管腔抗壞血酸(維生素C)水平的減少及血清胃泌素(能強(qiáng)效誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞的增殖)的代償性增加。與之相似，胃切除術(shù)(尤其是BillrothⅡ式吻合術(shù))會(huì)導(dǎo)致胃酸過(guò)少或胃酸缺乏、繼發(fā)性高胃泌素血癥和膽汁反流。胃pH值增加將允許可將膳食硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)效致突變N亞硝基化合物的細(xì)菌定植?！衤匝装Y導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷伴自由基產(chǎn)生增加、管腔抗壞血酸水平進(jìn)一步降低及細(xì)胞更新增加。萎縮性胃炎—萎縮性胃炎是一種自身免疫性疾病，其特征是腺上皮的進(jìn)行性萎縮，伴壁細(xì)胞和主細(xì)胞的缺失。胃黏膜正常外分泌腺的減少會(huì)導(dǎo)致胃酸過(guò)少(鹽酸減少)和因而發(fā)生的胃pH值增加。異常高的胃中pH值允許微生物定植，其中一些含有硝酸還原酶，能進(jìn)行具有基因毒性的亞硝化作用。此外，內(nèi)分泌細(xì)胞也有減少。內(nèi)分泌細(xì)胞在正常情況下分泌表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，從而幫助胃再生受損組織。高萎縮性胃炎患病率人群的胃癌患病率也較高，反之亦然[3]。萎縮性胃炎和其他能引起胃萎縮的疾病均與出現(xiàn)賁門(mén)和非賁門(mén)胃腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(圖 1)，文獻(xiàn)所報(bào)道的風(fēng)險(xiǎn)值各不相同，據(jù)估計(jì)為年齡匹配人群的318倍。這一問(wèn)題將在別處詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)“化生性(慢性)萎縮性胃炎”，關(guān)于‘胃腺癌’一節(jié))腸上皮化生—化生是從一類(lèi)完全分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為另一類(lèi)的可能可逆變化，是對(duì)環(huán)境刺激的適應(yīng)過(guò)程。胃部最常見(jiàn)的化生形式是腸型(圖片 1)。它是幽門(mén)螺桿菌感染、膽汁反流的結(jié)果，或者可以由放療實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)產(chǎn)生[4,5]。腸上皮化生在胃癌發(fā)病率較高的國(guó)家更常見(jiàn)[6]，并且至少在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，腸上皮化生先于胃癌出現(xiàn)[7]。腸上皮化生患者的處理方法參加其他專(zhuān)題。 (參見(jiàn)“化生性(慢性)萎縮性胃炎”)人體研究的數(shù)據(jù)也為腸上皮化生是腸型胃癌癌前病變這一觀念提供了支持。一項(xiàng)來(lái)自日本的研究發(fā)現(xiàn)，腸上皮化生的存在是與腸型胃癌的發(fā)生相關(guān)的唯一標(biāo)準(zhǔn)[8]。在中國(guó)的胃癌高患病率區(qū)，33%的人群存在腸上皮化生；20%的人群出現(xiàn)異型增生，異型增生通常發(fā)生在胃體小彎和切跡處[9]。異型增生—大多數(shù)被診斷為胃黏膜高度異型增生的患者要么已經(jīng)發(fā)生胃癌要么很快進(jìn)展為胃癌。在胃癌胃切除術(shù)標(biāo)本中，20%40%的患者出現(xiàn)了相關(guān)的異型增生[10]。據(jù)估計(jì)，輕度、中度和重度異型增生病例從異型增生進(jìn)展到胃癌的比率分別為21%、33%和57%[10]。流行病學(xué)研究表明，胃的腸上皮化生和異型增生與高胃癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，正如在2個(gè)分別有高胃癌風(fēng)險(xiǎn)和低胃癌風(fēng)險(xiǎn)的中國(guó)省份進(jìn)行的一項(xiàng)研究所示[9]。在胃癌高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，腸上皮化生和異型增生的患病率明顯更高。彌漫型胃癌的癌前病變—與腸型胃癌不同，彌漫型胃癌沒(méi)有定義清晰的癌前病變。彌漫型胃癌將在別處討論。 (參見(jiàn)“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制”)環(huán)境危險(xiǎn)因素—在世界范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率具有地域和族群差異，隨著時(shí)間的推移不同人群中發(fā)病率的變化趨勢(shì)也有差異。從高發(fā)病率的國(guó)家到低發(fā)病率國(guó)家的移民，發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)通常降低。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈提示環(huán)境因素在胃癌的病因中起到重要作用，且危險(xiǎn)因素暴露在早年就已發(fā)生。 (參見(jiàn)“Epidemiology of gastric cancer”)膳食鹽和鹽腌制的食物—來(lái)自生態(tài)學(xué)、病例對(duì)照和隊(duì)列研究的大量證據(jù)有力地表明，胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加與大量攝入鹽和各種傳統(tǒng)的鹽腌制食物(如咸魚(yú)、腌肉和咸菜)有關(guān)[1116]。2007年，鹽和鹽漬/咸食物被列為很可能的胃癌危險(xiǎn)因素[17]。已有研究(雖然并非所有研究)報(bào)道了鹽和幽門(mén)螺桿菌潛在的協(xié)同作用[15][16]。鹽和鹽漬食物在幽門(mén)螺桿菌和胃癌的因果聯(lián)系中的作用將在下文作更詳細(xì)的討論。 (參見(jiàn)下文‘幽門(mén)螺桿菌’)高鹽攝入會(huì)損害胃黏膜，并增加嚙齒類(lèi)動(dòng)物對(duì)腫瘤發(fā)生的易感性[1820]。誘導(dǎo)的增生性改變可能會(huì)增強(qiáng)食物源性致癌物的作用。過(guò)去50年來(lái)全世界胃癌發(fā)病率持續(xù)下降，這要(至少部分程度上)歸功于冷藏的廣泛使用[21]，冷藏的使用與鹽漬和其他以鹽為基礎(chǔ)的保存方法(如腌制和熏制)的使用及膳食中總體鹽量呈反相關(guān)。 (參見(jiàn)“Epidemiology of gastric cancer”)亞硝基化合物—人類(lèi)暴露于以下來(lái)源的N亞硝基化合物(含有一個(gè)NO基團(tuán)的化合物)：膳食、煙草煙霧和其他一些環(huán)境性來(lái)源，以及內(nèi)源性合成(占到總暴露量的40%75%)[22]。N亞硝基化合物可由攝入體內(nèi)的硝酸鹽類(lèi)產(chǎn)生，硝酸鹽類(lèi)是一些食物(如蔬菜和馬鈴薯)的天然成分。N亞硝基化合物還在一些乳酪和腌肉中作為食品添加劑使用。膳食中的硝酸鹽在胃中被吸收，以濃縮形式分泌在唾液中，并被口腔細(xì)菌還原為亞硝酸鹽。亞硝酸鹽類(lèi)也可與亞硝基胺化合物(如胺類(lèi)、酰胺類(lèi)及氨基酸)反應(yīng)形成N亞硝基化合物。N亞硝基化合物與胃癌相關(guān)的證據(jù)如下：●胃亞硝酸鹽水平升高(特別是在高pH值環(huán)境下)與晚期胃癌前病變有關(guān)[23]?！駳W洲前瞻性癌癥與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC)研究調(diào)查了與亞硝酸鹽類(lèi)和亞硝基二甲胺(nitrosodimethylamine, NDMA)膳食攝入及亞硝基化合物的內(nèi)源性形成相關(guān)的胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)[24]。雖然亞硝酸鹽和NMDA攝入與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間并無(wú)關(guān)聯(lián)，但內(nèi)源性產(chǎn)生的N亞硝基化合物與發(fā)生非賁門(mén)胃癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(HR ，95%CI )?！褚恍┝餍胁W(xué)研究提示，油炸食品、加工肉類(lèi)，以及魚(yú)類(lèi)和酒精含量高(并且蔬菜、水果、奶類(lèi)和維生素A含量低)的膳食與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[14,25,26]。一項(xiàng)meta分析估計(jì)，與每日攝入30g加工肉類(lèi)[大約為一平均份(average serving)的一半](95%CI )[27]。一項(xiàng)大型前瞻性營(yíng)養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性的個(gè)體攝入紅色肉類(lèi)和加工肉類(lèi)，其非賁門(mén)胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高得特別明顯[25]。水果、蔬菜和膳食纖維—攝入水果和蔬菜(特別是水果)很可能具有預(yù)防胃癌的作用[11]。歐洲、亞洲和北美的病例對(duì)照研究一致發(fā)現(xiàn)，攝入水果和蔬菜可預(yù)防胃癌，對(duì)比最高攝入量與最低攝入量的兩類(lèi)人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水果可降低約40%的風(fēng)險(xiǎn)，蔬菜可降低約30%的風(fēng)險(xiǎn)[2831]。膳食中柑橘類(lèi)水果攝入量少與胃癌的相關(guān)性最強(qiáng)[32]。隊(duì)列研究的結(jié)果不太一致。一項(xiàng)納入17項(xiàng)研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，水果的高攝入與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在較弱的總相關(guān)性[總相對(duì)危險(xiǎn)度(summary relative risk, SRR)，95%CI ]，但蔬菜沒(méi)有可辨別的保護(hù)作用(SRR ，95%CI )[33]。蔬菜和水果提供的保護(hù)作用極可能與其維生素C含量有關(guān)，維生素C被認(rèn)為可以減少胃中致癌N亞硝基化合物的形成。烹飪過(guò)的蔬菜不能顯示出與未烹飪過(guò)的蔬菜同樣的保護(hù)效果[34]。膳食纖維或許能夠降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)meta分析提示，將膳食纖維最高攝入量與最低攝入量相比，總體比值比(odds ratio, OR)(95%CI )[35]。對(duì)于不同的膳食纖維來(lái)源和種類(lèi)來(lái)說(shuō)，該相關(guān)性相似；對(duì)于彌漫型胃癌(OR ，95%CI )和腸型胃癌(OR ，95%CI )來(lái)說(shuō)，該相關(guān)性也相似。與這些結(jié)果相反，前瞻性EPICEURGAST研究發(fā)現(xiàn)，谷物纖維(而非其他類(lèi)型的纖維)對(duì)彌漫型胃癌有很強(qiáng)的保護(hù)作用，但對(duì)腸型胃癌卻沒(méi)有[36]。還需進(jìn)一步研究有關(guān)胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的膳食纖維不同食物來(lái)源，以證實(shí)這些關(guān)系。葉酸—一項(xiàng)針對(duì)流行病學(xué)研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，膳食中的葉酸和胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系不一致[37]。肥胖—體重過(guò)重與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[38,39]。一項(xiàng)針對(duì)隊(duì)列研究共納入9492例胃癌病例的meta分析發(fā)現(xiàn)，體重過(guò)重[定義為體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)≥25kg/m2]與胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(OR ，95%CI )[38]。相關(guān)性的強(qiáng)度隨BMI的增加而增加。吸煙—有幾項(xiàng)研究調(diào)查了吸煙與胃癌之間的關(guān)系。一項(xiàng)納入42項(xiàng)研究的meta分析估計(jì)，且在男性中更高[40]。一項(xiàng)來(lái)自歐洲的前瞻性研究(EPIC)發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的風(fēng)險(xiǎn)值，戒煙10年后風(fēng)險(xiǎn)降低[41]。大約18%的胃癌病例是由吸煙引起的。職業(yè)暴露—有一些證據(jù)表明，從事煤礦、錫礦、金屬加工(特別是鋼鐵加工)及橡膠制造業(yè)可導(dǎo)致患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加；然而，這些數(shù)據(jù)無(wú)法比較[4245]。幽門(mén)螺桿菌—世界衛(wèi)生組織的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將幽門(mén)螺桿菌列為第1類(lèi)或明確的致癌物[46]。如上所述，腸型胃癌被認(rèn)為是從萎縮到化生、異型增生，再到癌的一個(gè)進(jìn)展過(guò)程。胃炎的最常見(jiàn)病因是幽門(mén)螺桿菌感染(圖片 2)。4項(xiàng)證據(jù)來(lái)源支持幽門(mén)螺桿菌感染和胃癌之間的關(guān)系：比較胃癌患病率和幽門(mén)螺桿菌感染率的流行病學(xué)研究、評(píng)估胃癌患者幽門(mén)螺桿菌感染的橫斷面研究、關(guān)于幽門(mén)螺桿菌感染與胃癌相關(guān)性的前瞻性研究以及證實(shí)了根除幽門(mén)螺桿菌后胃癌發(fā)病率顯著下降的臨床試驗(yàn)。 (參見(jiàn)“幽門(mén)螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”)有人認(rèn)為幽門(mén)螺桿菌感染在胃體部黏膜觸發(fā)了炎癥，導(dǎo)致萎縮和腸上皮化生。幽門(mén)螺桿菌感染使賁門(mén)遠(yuǎn)端胃腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)約增加至6倍，包括腸型和彌漫型。 (參見(jiàn)“幽門(mén)螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”和“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制”)關(guān)于幽門(mén)螺桿菌感染的一個(gè)矛盾是可發(fā)生不同的臨床結(jié)局：有些患者出現(xiàn)了十二指腸潰瘍或胃癌，而大多數(shù)患者都沒(méi)有顯著的臨床癥狀。僅細(xì)菌致病因子還未能充分解釋為何會(huì)出現(xiàn)潰瘍或胃癌表型。正在進(jìn)行的研究將有助于闡明這些不同結(jié)局的基礎(chǔ)。 (參見(jiàn)“幽門(mén)螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”)鹽和攝入鹽漬食物產(chǎn)生的影響—如上所述，攝入鹽和高度鹽漬食物與胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)之間存在聯(lián)系；高鹽攝入可損害胃黏膜，并增加對(duì)癌變的易感性。鹽漬食物的攝入似乎能增加持續(xù)感染幽門(mén)螺桿菌的可能性[47,48]。另外，在部分(非全部)病例對(duì)照研究中報(bào)道了幽門(mén)螺桿菌感染和鹽漬食物攝入間的協(xié)同作用增加胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[15,49,50][16]。 (參見(jiàn)“幽門(mén)螺桿菌感染的細(xì)菌學(xué)和流行病學(xué)”)NSAID可能的保護(hù)作用—經(jīng)常使用非甾體類(lèi)抗炎藥(nonsteroid antiinflammatory drug, NSAID)與遠(yuǎn)端胃腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[51,52]，且NSAID的使用與幽門(mén)螺桿菌感染之間似乎存在相互作用。一項(xiàng)回顧性研究調(diào)查了因消化性潰瘍病住院的52,161例患者[51]。多變量分析顯示，經(jīng)常使用NSAID是預(yù)防胃癌發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素(使用NSAID的每一年，HR ]，有幽門(mén)螺桿菌感染病史的患者中保護(hù)作用最明顯(每增加一年，HR )。EB病毒—EB病毒(EpsteinBarr virus, EBV)感染與許多惡性腫瘤(尤其是鼻咽癌)有關(guān)。 (參見(jiàn)“Epidemiology, etiology, and diagnosis of nasopharyngeal carcinoma”, section on ‘EpsteinBarr virus’)最早提示EBV在胃癌中潛在作用的是一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究，該研究發(fā)現(xiàn)89例胃癌患者中有12例(13%)的腫瘤細(xì)胞存在