【正文】 胃癌的危險因素AuthorsAnnie On On Chan, MDBenjamin Wong, DSc, MD, PhDSection EditorMark Feldman, MD, MACP, AGAF, FACGDeputy EditorDiane MF Savarese, MD翻譯趙林, 副主任醫(yī)師，副教授Disclosures:Annie On On Chan, MDNothing to disclose.Benjamin Wong, DSc, MD, PhDNothing to disclose.Mark Feldman, MD, MACP, AGAF, FACGNothing to MF Savarese, MDNothing to disclose.公開性原則:趙林, 副主任醫(yī)師，副教授沒有透露。編輯組會認真審核作者的聲明。之間的利益沖突將會通過編輯組對文章以及參考文獻的多級審評來解決。 所有的作者都必須提供與文章相關(guān)的文獻，文章以及文獻須嚴格依循UpToDate 的相關(guān)的標準。利益矛盾的解決方案我們的所有專題都會依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評議過程而更新。文獻評審有效期至：201512 .|專題最后更新日期：20151105.There is a newer version of this topic available inEnglish.該主題有一個新的英文版本。引言—胃癌的分布有明顯的地域性、族群性和社會經(jīng)濟狀況的差異。本專題將討論胃癌的危險因素。流行病學方面的內(nèi)容參見其他專題。 (參見“Epidemiology of gastric cancer”)胃腺癌主要有2種組織學變異型。最常見的是“腸型”，采用該術(shù)語是因為其形態(tài)學上與出現(xiàn)在腸道的腺癌相似。不太常見的是彌漫型胃癌，其特點是缺少細胞間黏連，這使得它們無法形成腺體結(jié)構(gòu)。在遺傳性彌漫性胃癌患者中，細胞間黏連缺失是由細胞黏附蛋白E鈣黏著蛋白的生殖系突變引起的。 (參見下文‘遺傳性彌漫性胃癌’)腸型胃癌的癌前病變—構(gòu)成腸型胃癌基礎(chǔ)的分子學事件的順序尚未完全明確。相比而言，目前對彌漫型胃癌的分子發(fā)病機制的了解要多得多，彌漫型胃癌中細胞黏附蛋白E鈣黏著蛋白(CDH1)出現(xiàn)了明顯的分子異常。 (參見“結(jié)直腸癌的分子遺傳學”和“胃癌的病理學及分子學發(fā)病機制”)“腸型”胃癌的一種模型描述這樣一個過程：從慢性胃炎進展到慢性萎縮性胃炎，然后進展到腸上皮化生，再到異型增生，最終發(fā)展為腺癌[1,2]?！衤杂拈T螺桿菌(H. pylori)感染、惡性貧血可引起長期慢性淺表性胃炎，高鹽飲食也可能會引起長期慢性淺表性胃炎，這種長期慢性淺表性胃炎最終導致慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生?！裎肝s伴隨壁細胞總數(shù)的減少，進而導致胃酸產(chǎn)生減少(胃酸過少或胃酸缺乏)、管腔抗壞血酸(維生素C)水平的減少及血清胃泌素(能強效誘導胃上皮細胞的增殖)的代償性增加。與之相似，胃切除術(shù)(尤其是BillrothⅡ式吻合術(shù))會導致胃酸過少或胃酸缺乏、繼發(fā)性高胃泌素血癥和膽汁反流。胃pH值增加將允許可將膳食硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閺娦е峦蛔僋亞硝基化合物的細菌定植?！衤匝装Y導致上皮細胞損傷伴自由基產(chǎn)生增加、管腔抗壞血酸水平進一步降低及細胞更新增加。萎縮性胃炎—萎縮性胃炎是一種自身免疫性疾病，其特征是腺上皮的進行性萎縮，伴壁細胞和主細胞的缺失。胃黏膜正常外分泌腺的減少會導致胃酸過少(鹽酸減少)和因而發(fā)生的胃pH值增加。異常高的胃中pH值允許微生物定植，其中一些含有硝酸還原酶，能進行具有基因毒性的亞硝化作用。此外，內(nèi)分泌細胞也有減少。內(nèi)分泌細胞在正常情況下分泌表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子，從而幫助胃再生受損組織。高萎縮性胃炎患病率人群的胃癌患病率也較高，反之亦然[3]。萎縮性胃炎和其他能引起胃萎縮的疾病均與出現(xiàn)賁門和非賁門胃腺癌的風險增加有關(guān)(圖 1)，文獻所報道的風險值各不相同，據(jù)估計為年齡匹配人群的318倍。這一問題將在別處詳細討論。 (參見“化生性(慢性)萎縮性胃炎”，關(guān)于‘胃腺癌’一節(jié))腸上皮化生—化生是從一類完全分化的細胞轉(zhuǎn)化為另一類的可能可逆變化，是對環(huán)境刺激的適應過程。胃部最常見的化生形式是腸型(圖片 1)。它是幽門螺桿菌感染、膽汁反流的結(jié)果，或者可以由放療實驗性誘導產(chǎn)生[4,5]。腸上皮化生在胃癌發(fā)病率較高的國家更常見[6]，并且至少在實驗動物模型中，腸上皮化生先于胃癌出現(xiàn)[7]。腸上皮化生患者的處理方法參加其他專題。 (參見“化生性(慢性)萎縮性胃炎”)人體研究的數(shù)據(jù)也為腸上皮化生是腸型胃癌癌前病變這一觀念提供了支持。一項來自日本的研究發(fā)現(xiàn)，腸上皮化生的存在是與腸型胃癌的發(fā)生相關(guān)的唯一標準[8]。在中國的胃癌高患病率區(qū)，33%的人群存在腸上皮化生；20%的人群出現(xiàn)異型增生，異型增生通常發(fā)生在胃體小彎和切跡處[9]。異型增生—大多數(shù)被診斷為胃黏膜高度異型增生的患者要么已經(jīng)發(fā)生胃癌要么很快進展為胃癌。在胃癌胃切除術(shù)標本中，20%40%的患者出現(xiàn)了相關(guān)的異型增生[10]。據(jù)估計，輕度、中度和重度異型增生病例從異型增生進展到胃癌的比率分別為21%、33%和57%[10]。流行病學研究表明，胃的腸上皮化生和異型增生與高胃癌風險相關(guān)，正如在2個分別有高胃癌風險和低胃癌風險的中國省份進行的一項研究所示[9]。在胃癌高風險地區(qū)，腸上皮化生和異型增生的患病率明顯更高。彌漫型胃癌的癌前病變—與腸型胃癌不同，彌漫型胃癌沒有定義清晰的癌前病變。彌漫型胃癌將在別處討論。 (參見“胃癌的病理學及分子學發(fā)病機制”)環(huán)境危險因素—在世界范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率具有地域和族群差異，隨著時間的推移不同人群中發(fā)病率的變化趨勢也有差異。從高發(fā)病率的國家到低發(fā)病率國家的移民，發(fā)生胃癌的風險通常降低。這些發(fā)現(xiàn)強烈提示環(huán)境因素在胃癌的病因中起到重要作用，且危險因素暴露在早年就已發(fā)生。 (參見“Epidemiology of gastric cancer”)膳食鹽和鹽腌制的食物—來自生態(tài)學、病例對照和隊列研究的大量證據(jù)有力地表明，胃癌患病風險增加與大量攝入鹽和各種傳統(tǒng)的鹽腌制食物(如咸魚、腌肉和咸菜)有關(guān)[1116]。2007年，鹽和鹽漬/咸食物被列為很可能的胃癌危險因素[17]。已有研究(雖然并非所有研究)報道了鹽和幽門螺桿菌潛在的協(xié)同作用[15][16]。鹽和鹽漬食物在幽門螺桿菌和胃癌的因果聯(lián)系中的作用將在下文作更詳細的討論。 (參見下文‘幽門螺桿菌’)高鹽攝入會損害胃黏膜，并增加嚙齒類動物對腫瘤發(fā)生的易感性[1820]。誘導的增生性改變可能會增強食物源性致癌物的作用。過去50年來全世界胃癌發(fā)病率持續(xù)下降，這要(至少部分程度上)歸功于冷藏的廣泛使用[21]，冷藏的使用與鹽漬和其他以鹽為基礎(chǔ)的保存方法(如腌制和熏制)的使用及膳食中總體鹽量呈反相關(guān)。 (參見“Epidemiology of gastric cancer”)亞硝基化合物—人類暴露于以下來源的N亞硝基化合物(含有一個NO基團的化合物)：膳食、煙草煙霧和其他一些環(huán)境性來源，以及內(nèi)源性合成(占到總暴露量的40%75%)[22]。N亞硝基化合物可由攝入體內(nèi)的硝酸鹽類產(chǎn)生，硝酸鹽類是一些食物(如蔬菜和馬鈴薯)的天然成分。N亞硝基化合物還在一些乳酪和腌肉中作為食品添加劑使用。膳食中的硝酸鹽在胃中被吸收，以濃縮形式分泌在唾液中，并被口腔細菌還原為亞硝酸鹽。亞硝酸鹽類也可與亞硝基胺化合物(如胺類、酰胺類及氨基酸)反應形成N亞硝基化合物。N亞硝基化合物與胃癌相關(guān)的證據(jù)如下：●胃亞硝酸鹽水平升高(特別是在高pH值環(huán)境下)與晚期胃癌前病變有關(guān)[23]?！駳W洲前瞻性癌癥與營養(yǎng)調(diào)查(European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC)研究調(diào)查了與亞硝酸鹽類和亞硝基二甲胺(nitrosodimethylamine, NDMA)膳食攝入及亞硝基化合物的內(nèi)源性形成相關(guān)的胃癌患病風險[24]。雖然亞硝酸鹽和NMDA攝入與胃癌患病風險之間并無關(guān)聯(lián)，但內(nèi)源性產(chǎn)生的N亞硝基化合物與發(fā)生非賁門胃癌的風險顯著相關(guān)(HR ，95%CI )?！褚恍┝餍胁W研究提示，油炸食品、加工肉類，以及魚類和酒精含量高(并且蔬菜、水果、奶類和維生素A含量低)的膳食與胃癌患病風險增加有關(guān)[14,25,26]。一項meta分析估計，與每日攝入30g加工肉類[大約為一平均份(average serving)的一半](95%CI )[27]。一項大型前瞻性營養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌陽性的個體攝入紅色肉類和加工肉類，其非賁門胃癌的患病風險會增高得特別明顯[25]。水果、蔬菜和膳食纖維—攝入水果和蔬菜(特別是水果)很可能具有預防胃癌的作用[11]。歐洲、亞洲和北美的病例對照研究一致發(fā)現(xiàn)，攝入水果和蔬菜可預防胃癌，對比最高攝入量與最低攝入量的兩類人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水果可降低約40%的風險，蔬菜可降低約30%的風險[2831]。膳食中柑橘類水果攝入量少與胃癌的相關(guān)性最強[32]。隊列研究的結(jié)果不太一致。一項納入17項研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，水果的高攝入與胃癌患病風險降低之間存在較弱的總相關(guān)性[總相對危險度(summary relative risk, SRR)，95%CI ]，但蔬菜沒有可辨別的保護作用(SRR ，95%CI )[33]。蔬菜和水果提供的保護作用極可能與其維生素C含量有關(guān)，維生素C被認為可以減少胃中致癌N亞硝基化合物的形成。烹飪過的蔬菜不能顯示出與未烹飪過的蔬菜同樣的保護效果[34]。膳食纖維或許能夠降低胃癌的風險。一項meta分析提示，將膳食纖維最高攝入量與最低攝入量相比，總體比值比(odds ratio, OR)(95%CI )[35]。對于不同的膳食纖維來源和種類來說，該相關(guān)性相似；對于彌漫型胃癌(OR ，95%CI )和腸型胃癌(OR ，95%CI )來說，該相關(guān)性也相似。與這些結(jié)果相反，前瞻性EPICEURGAST研究發(fā)現(xiàn)，谷物纖維(而非其他類型的纖維)對彌漫型胃癌有很強的保護作用，但對腸型胃癌卻沒有[36]。還需進一步研究有關(guān)胃癌患病風險的膳食纖維不同食物來源，以證實這些關(guān)系。葉酸—一項針對流行病學研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，膳食中的葉酸和胃癌患病風險之間的關(guān)系不一致[37]。肥胖—體重過重與胃癌患病風險增加有關(guān)[38,39]。一項針對隊列研究共納入9492例胃癌病例的meta分析發(fā)現(xiàn)，體重過重[定義為體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)≥25kg/m2]與胃癌的患病風險增加相關(guān)(OR ，95%CI )[38]。相關(guān)性的強度隨BMI的增加而增加。吸煙—有幾項研究調(diào)查了吸煙與胃癌之間的關(guān)系。一項納入42項研究的meta分析估計，且在男性中更高[40]。一項來自歐洲的前瞻性研究(EPIC)發(fā)現(xiàn)了類似的風險值，戒煙10年后風險降低[41]。大約18%的胃癌病例是由吸煙引起的。職業(yè)暴露—有一些證據(jù)表明，從事煤礦、錫礦、金屬加工(特別是鋼鐵加工)及橡膠制造業(yè)可導致患胃癌的風險增加；然而，這些數(shù)據(jù)無法比較[4245]。幽門螺桿菌—世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究機構(gòu)將幽門螺桿菌列為第1類或明確的致癌物[46]。如上所述，腸型胃癌被認為是從萎縮到化生、異型增生，再到癌的一個進展過程。胃炎的最常見病因是幽門螺桿菌感染(圖片 2)。4項證據(jù)來源支持幽門螺桿菌感染和胃癌之間的關(guān)系：比較胃癌患病率和幽門螺桿菌感染率的流行病學研究、評估胃癌患者幽門螺桿菌感染的橫斷面研究、關(guān)于幽門螺桿菌感染與胃癌相關(guān)性的前瞻性研究以及證實了根除幽門螺桿菌后胃癌發(fā)病率顯著下降的臨床試驗。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”)有人認為幽門螺桿菌感染在胃體部黏膜觸發(fā)了炎癥，導致萎縮和腸上皮化生。幽門螺桿菌感染使賁門遠端胃腺癌的患病風險約增加至6倍，包括腸型和彌漫型。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”和“胃癌的病理學及分子學發(fā)病機制”)關(guān)于幽門螺桿菌感染的一個矛盾是可發(fā)生不同的臨床結(jié)局：有些患者出現(xiàn)了十二指腸潰瘍或胃癌，而大多數(shù)患者都沒有顯著的臨床癥狀。僅細菌致病因子還未能充分解釋為何會出現(xiàn)潰瘍或胃癌表型。正在進行的研究將有助于闡明這些不同結(jié)局的基礎(chǔ)。 (參見“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”)鹽和攝入鹽漬食物產(chǎn)生的影響—如上所述，攝入鹽和高度鹽漬食物與胃癌的患病風險之間存在聯(lián)系；高鹽攝入可損害胃黏膜，并增加對癌變的易感性。鹽漬食物的攝入似乎能增加持續(xù)感染幽門螺桿菌的可能性[47,48]。另外，在部分(非全部)病例對照研究中報道了幽門螺桿菌感染和鹽漬食物攝入間的協(xié)同作用增加胃癌的患病風險[15,49,50][16]。 (參見“幽門螺桿菌感染的細菌學和流行病學”)NSAID可能的保護作用—經(jīng)常使用非甾體類抗炎藥(nonsteroid antiinflammatory drug, NSAID)與遠端胃腺癌的患病風險呈負相關(guān)[51,52]，且NSAID的使用與幽門螺桿菌感染之間似乎存在相互作用。一項回顧性研究調(diào)查了因消化性潰瘍病住院的52,161例患者[51]。多變量分析顯示，經(jīng)常使用NSAID是預防胃癌發(fā)生的獨立保護因素(使用NSAID的每一年，HR ]，有幽門螺桿菌感染病史的患者中保護作用最明顯(每增加一年，HR )。EB病毒—EB病毒(EpsteinBarr virus, EBV)感染與許多惡性腫瘤(尤其是鼻咽癌)有關(guān)。 (參見“Epidemiology, etiology, and diagnosis of nasopharyngeal carcinoma”, section on ‘EpsteinBarr virus’)最早提示EBV在胃癌中潛在作用的是一項來自韓國的研究，該研究發(fā)現(xiàn)89例胃癌患者中有12例(13%)的腫瘤細胞存在