支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制(已修改)
2025-08-17 07:22 本頁(yè)面
【正文】 支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，至今尚未完全闡明。50年代曾認(rèn)為哮喘是一種氣道平滑肌功能異常性疾病。80年代初提出哮喘的本質(zhì)是氣道高反應(yīng)性。近十年來(lái)，隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和病理學(xué)等技術(shù)的深入發(fā)展及“全球哮喘防治的創(chuàng)議”（GINA）方案的廣泛推廣，哮喘的發(fā)病機(jī)制研究已取得很大進(jìn)展，尤其是近年來(lái)建立的氣道炎癥學(xué)說(shuō)，使哮喘的防治進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代。以下將從氣道炎癥學(xué)說(shuō)、氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制、遺傳機(jī)制、呼吸道病毒感染角度、神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和氣道重構(gòu)研究進(jìn)展等方面對(duì)哮喘的發(fā)病機(jī)制作一簡(jiǎn)介。一、氣道炎癥形成機(jī)制一) 提出氣道炎癥機(jī)制的基礎(chǔ) 早在100多年前Laennec即提出哮喘是氣道結(jié)構(gòu)上的病變，然而未引起重視。自上世紀(jì)80年代來(lái)，通過(guò)大量臨床病理研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論病程長(zhǎng)短、病情輕重，均存在氣道慢性炎癥性改變，這些依據(jù)包括：(1)死于重癥哮喘的病人其氣道粘膜明顯水腫，有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，氣道被粘液栓阻塞；(2)氣道粘膜活組織檢查發(fā)現(xiàn)氣道上皮損傷及大量嗜酸粒細(xì)胞(EOS)浸潤(rùn)；(3)哮喘病人支氣管肺泡灌洗液（BALF）中有大量炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)存在；(4)哮喘病人痰及血中EOS增多。二)氣道炎癥的病理學(xué)特征(1)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，主要是EOS、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等；(2)上皮細(xì)胞破壞、纖毛細(xì)胞不同程度的損傷甚至壞死。(3)基底膜假性增厚；(4)粘液腺肥大；(5)氣道粘液栓形成。三）參與氣道炎癥的炎癥細(xì)胞肥大細(xì)胞（MC）：MC被認(rèn)為在哮喘發(fā)病中起著關(guān)鍵作用，可是最近證明MC在接觸變應(yīng)原后的遲發(fā)哮喘反應(yīng)（LAR）和氣道高反應(yīng)性（AHR）的發(fā)生中作用甚微。色甘酸鈉（SCG）類的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑對(duì)變應(yīng)原引起的早期反應(yīng)有預(yù)防作用，但用來(lái)防止LAR，減低AHR的效果不明顯。β2受體激動(dòng)劑對(duì)人體的MC也有很強(qiáng)的穩(wěn)定作用，亦不能抑制LAR和AHR。反之，糖皮質(zhì)激素（GCS）對(duì)MC并無(wú)直接作用，卻有防止LAR和AHR的效果?？梢哉J(rèn)為在AHR和慢性哮喘中起主要作用的不是MC而是其它幾種炎癥細(xì)胞，它們以一種復(fù)雜的方式相互作用。巨噬細(xì)胞（MΦ）：從變應(yīng)原激發(fā)試驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)哮喘患者支氣管一肺泡灌洗液（BALF）中MΦ數(shù)量增多，氣道腔內(nèi)及其粘膜下的MΦ可通過(guò)IgE—依賴性機(jī)制激活，使血栓烷(Txs)、白三烯(LTs)、前列腺素(PGs)、血小板激活因子（PAF）等介質(zhì)以及超氧陰離子和一些水解酶的釋放量增加。MΦ釋放的介質(zhì)在AHR中起著重要的作用，它可被GCS所抑制，但不受β2受體激動(dòng)劑的影響。嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）：哮喘患者氣道的EOS浸潤(rùn)是其特征之一?，F(xiàn)已證實(shí)嗜酸粒細(xì)胞表面（主要是低密度嗜酸粒細(xì)胞）有大量的低親合力IgE受體（FcεRЦ），可通過(guò)IgE介導(dǎo)激活而釋放氣道上皮毒性物質(zhì)、炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子和活性氧參與氣道變應(yīng)性炎癥的調(diào)節(jié)。吸入變應(yīng)原后的遲發(fā)反應(yīng)（LAR）時(shí)期BALF中EOS顯著增加。另外，周圍血或BALF中EOS數(shù)量與AHR密切相關(guān)。EOS釋放白三烯C4（LTC4）、PAF及一些對(duì)氣道上皮有毒性作用的堿性蛋白質(zhì)，如主要堿基蛋白（MBP）和嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白（ECP），后者可引起氣道上皮細(xì)胞脫落。在哮喘發(fā)病機(jī)制中，嗜酸性粒細(xì)胞既受到白細(xì)胞介素（IL）5的調(diào)控，又可以合成IL5。EOS對(duì)GCS是敏感的，GCS可減少組織和周圍中的EOS，而β2－激動(dòng)劑或茶堿類藥物對(duì)之無(wú)效。推想吸入GCS有助于清除氣道的EOS，促使上皮細(xì)胞的修復(fù)和再生。哮喘患者氣道EOS來(lái)自循環(huán)血液。循環(huán)于血流中的EOS先粘附在氣道的血管內(nèi)皮細(xì)胞上，然后游移至粘膜下。EOS粘附涉及到嗜酸細(xì)胞表面的特異性糖蛋白分子（Integrins）和細(xì)胞間粘附分子－1（ICAM－1）在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的作用。在致敏的猴子身上，一種針對(duì)ICAM1的抗體可顯著地抑制接觸變應(yīng)原后的氣道內(nèi)嗜酸細(xì)胞聚集，并阻斷AHR的發(fā)生。中性粒細(xì)胞（PMN）PMN浸潤(rùn)引起的氣道炎癥在哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用，它能夠釋放一系列酶包括彈性蛋白酶、氧自由基和IL1β、TNFα、IL6和IL8等炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子,參與哮喘的發(fā)病機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)在大劑量激素治療的重癥哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中PMN增多，而嗜酸性粒細(xì)胞不增多。目前，認(rèn)為中性粒細(xì)胞誘發(fā)的氣道炎癥在突發(fā)性致命性哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)以及糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的哮喘中起著重要的作用。以上研究提示了PMN參與了支氣管哮喘氣道變應(yīng)性炎癥的調(diào)節(jié)。但是另一些研究表明在單純哮喘變應(yīng)性炎癥發(fā)生時(shí)，血清中髓過(guò)氧化物酶（中性粒細(xì)胞的可溶性標(biāo)志）的水平是正常的，說(shuō)明中性粒細(xì)胞并未激活，只有在合并細(xì)菌感染時(shí)，血清中髓過(guò)氧化物酶的水平才會(huì)升高，卻提示了中性粒細(xì)胞在氣道變應(yīng)性炎癥中并無(wú)重要作用。T－淋巴細(xì)胞對(duì)B淋巴細(xì)胞的IgE合成作用早已明確。而T淋巴細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用已受到了廣泛的重視。根據(jù)T淋巴細(xì)胞亞群的表面標(biāo)識(shí)和功能，可將T淋巴細(xì)胞分為CD4+輔助細(xì)胞和CD8+輔助細(xì)胞，根據(jù)其分泌的細(xì)胞因子種類的不同，可將CD4+細(xì)胞進(jìn)一步分為T(mén)H1細(xì)胞和TH2細(xì)胞。TH1細(xì)胞是參與細(xì)胞免疫反應(yīng)的主要細(xì)胞，可以產(chǎn)生ILIL干擾素γ（IFNγ）、腫瘤壞死因子（TNF）和LTs等；TH2細(xì)胞可產(chǎn)生ILILILILIL13和粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMC
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