【正文】 臨床藥物治療學(xué) 李忠東 空軍總醫(yī)院藥學(xué)部 聯(lián)系電話： 01066928443 Email: 第一章 前 言 藥物的概念 ? 藥物是指用于預(yù)防、治療、診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證或功能主治、用法用量的物質(zhì)。 ? 藥物來自于自然界的天然產(chǎn)物，用化學(xué)方法合成的化合物，用基因工程技術(shù)制備的蛋白質(zhì)或多肽等。 ? 現(xiàn)在大多數(shù)藥物是分子結(jié)構(gòu)明確的單一物質(zhì)，也有許多藥物特別是“中成藥”，是成分復(fù)雜的混合物。 ? 隨著醫(yī)藥科技的進(jìn)步，藥物的品種數(shù)迅速增加，為人類防病治病提供了有利條件，但同時也給醫(yī)藥工作者掌握和合理使用藥物帶來了一定困難。 藥物治療學(xué)概念 ? 藥物治療學(xué) (pharmacotherapeutics)是研究藥物治療疾病的理論和方法的一門學(xué)科。藥物治療是疾病臨床治療中應(yīng)用最廣泛的基本手段。 ? 任務(wù) 是運(yùn)用藥學(xué)相關(guān)學(xué)科 (如藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)等 )基礎(chǔ)知識，針對疾病的病因和臨床發(fā)展過程，結(jié)合患者的病理、生理、心理和遺傳特征，研究疾病臨床治療實(shí)踐中藥物合理應(yīng)用的策略。 ? 目的 對患特定疾病的特定病人，制定和實(shí)施合理的個體化藥物治療方案，以獲得最佳的治療效果并承受最低的治療風(fēng)險。 藥物治療學(xué)的發(fā)展 ? 經(jīng)歷過由簡單到復(fù)雜、由初級到高級、由經(jīng)驗(yàn)逐步上升到科學(xué)的階段。 ? 在 19世紀(jì)以前，由于對藥物的本質(zhì)特征、機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能、疾病的發(fā)展過程均缺乏辯證唯物的科學(xué)認(rèn)識，使藥物治療長期處于經(jīng)驗(yàn)主義的階段。在古代許多的中外藥物學(xué)和治療學(xué)著作中，均有大量用藥物治療疾病經(jīng)驗(yàn)積累的記載，對行醫(yī)用藥防治疾病有重要意義，有的時至今日還發(fā)揮著重要作用。 ? 19世紀(jì)藥理學(xué)的建立，開始了藥物對機(jī)體生理生化功能影響的科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，許多傳統(tǒng)藥物的藥理作用相繼被證實(shí)或發(fā)現(xiàn)，大量新藥亦不斷出現(xiàn)，藥物治療開始逐步向科學(xué)化方向發(fā)展。 ? 直到 20世紀(jì) 70年代末，以美國為代表的西方發(fā)達(dá)國家才開始重視藥物治療學(xué)的研究和教學(xué)： 1980年，美國為其藥學(xué)博士 (Pharm D)在讀生開設(shè)藥物治療學(xué)課程；世界著名的“： Pharmacotherapy”雜志于1981年在美國創(chuàng)刊，至今已 26年； ? 世界衛(wèi)生組織 (WHO)于 1982年成立了一個基本藥物應(yīng)用專家委員會，對臨床合理應(yīng)用基本藥物提出了原則指導(dǎo)意見； ? 1980年 8月，國際藥理聯(lián)合會和英國藥理學(xué)會在倫敦聯(lián)合召開了第一屆國際臨床藥理與治療學(xué)會議，以后大約每隔 34年召開一次國際會議，如第七屆臨床藥理與治療學(xué)會議于 2022年 7月在意大利召開，第八屆于 2022年在澳大利亞召開。 ? 藥物治療學(xué)是應(yīng)臨床用藥實(shí)踐的需求發(fā)展起來的。 ? 近年來新藥大量涌現(xiàn)，其對人體的有效性和安全性還需要在治療過程中作進(jìn)一步的評價。 ? 治療用藥不合理造成的危害：如細(xì)菌對抗生素的抗藥性、不良反應(yīng)和藥源性疾病、藥物資源的浪費(fèi)等，已成為全球性的社會問題。 ? 在臨床用藥實(shí)踐中，現(xiàn)仍較偏重于依賴臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，還沒能全面正確地運(yùn)用流行病學(xué)、病理學(xué)、病理生理學(xué)、臨床藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)等知識科學(xué)指導(dǎo)合理用藥。 ? 在我國現(xiàn)行的醫(yī)療體制下，多數(shù)醫(yī)生對疾病的了解比較透徹，但對藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用機(jī)制、體內(nèi)過程等信息的掌握遠(yuǎn)不能滿足臨床合理用藥的需求，需要藥師的協(xié)助。 ? 藥師能掌握藥物的理化性質(zhì)和藥理作用，但面對千變?nèi)f化的病情和千差萬別的個體，如何合理選用藥物并實(shí)施個體化治療，在醫(yī)療實(shí)踐中還沒有絕對的發(fā)言權(quán)。 ? 藥物治療學(xué)系統(tǒng)地闡述藥物治療的基本理論和方法，對臨床用藥實(shí)踐有重要指導(dǎo)意義，有助于提高醫(yī)生和藥師臨床藥物治療的科學(xué)水平，保證病人得到合理的藥物治療。 ? 現(xiàn)在的藥物治療學(xué)已不再是僅僅憑臨床經(jīng)驗(yàn)對癥下藥，藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、病理學(xué)、病理生理學(xué)都是實(shí)施正確藥物治療的重要基礎(chǔ)。 ? 臨床上經(jīng)常出現(xiàn)這樣一種現(xiàn)象：兩個病人診斷相同，一般癥狀相同，用同一藥物治療，血藥濃度也相同，而療效卻大相徑庭，這用傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)原理是無法解釋的。出現(xiàn)這種情況的原因只能解釋為個體差異或者遺傳多態(tài)性，即與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或作用相關(guān)的位點(diǎn) (如載體、受體、離子通道、藥物代謝酶等 )發(fā)生了變異。藥物作用相關(guān)位點(diǎn)的變異可能發(fā)生在基因上，也可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后剪接、翻譯和翻譯后修飾等過程中?；虻淖儺愊鄬Ψ€(wěn)定，也比較容易鑒定，與藥物效應(yīng)的差異更具相關(guān)性。 ? 藥物基因組學(xué) (Pharmacogenomics)就是研究遺傳變異與藥物反應(yīng)關(guān)系的科學(xué)，因此，藥物基因組學(xué)也是未來臨床合理用藥的基礎(chǔ)。將功能基因的信息用于合理用藥，利用藥物基因組學(xué)的技術(shù)和方法增加藥物治療的有效性和安全性，減少不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)個體化用藥，這就是藥物基因組學(xué)的研究目的。藥物基因組學(xué)來源于藥物治療學(xué)，又服務(wù)于藥物治療學(xué)。 ? 藥物治療學(xué)在傳統(tǒng)的藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)之間起銜接作用。其 主要任務(wù) 是幫助臨床醫(yī)師和藥師依據(jù)疾病的病因和發(fā)病機(jī)制、患者的個體差異、藥物的作用特點(diǎn)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，對患者實(shí)施合理用藥。合理用藥著眼于用藥的安全、有效、經(jīng)濟(jì)、方便、及時，主要包括以下幾層含義：①選用藥物的藥理作用能針對疾病的病因和病理生理改變。②明確遺傳多態(tài)性與藥物反應(yīng)多態(tài)性的關(guān)系，對藥物產(chǎn)生的特異反應(yīng)有應(yīng)對措施。③設(shè)計的給藥途徑和方法能使藥物在病變部位達(dá)到有效治療濃度并維持一定時間。④治療副作用小，即使有不良反應(yīng)也容易控制或糾正。 其它任務(wù) 研究影響藥物對機(jī)體作用的因素： ? 藥物治療的對象是病人，產(chǎn)生的效應(yīng)是藥物 機(jī)體 疾病相互作用的結(jié)果，因此，藥物、機(jī)體、疾病成為影響藥物作用的三個重要方面。 ? 在藥物方面，除了藥物本身的理化性質(zhì)、生產(chǎn)質(zhì)量和藥理作用特性外，給藥的劑量、途徑、時間、療程等都能影響藥物療效，同時使用的不同藥物之間，也能產(chǎn)生藥物反應(yīng)方面的相互影響； ? 在機(jī)體方面，除了個體遺傳差異和種族特征外，機(jī)體的心理、生理、病理狀態(tài)等也都影響藥物療效； ? 在疾病方面，除了疾病的病因和病理變化外，疾病的分類、分型和病程也影響藥物的療效，病人同時患有的其他疾病也影響機(jī)體對藥物的反應(yīng)。因此，對疾病的藥物治療不能簡單地把病名和藥名對號入座，而是要將相關(guān)藥學(xué)知識與特定病人的實(shí)際生理特征和病情變化相結(jié)合，實(shí)施個體化的藥物治療。個體化給藥是合理用藥的重要原則。 ? 藥物相互作用的研究最復(fù)雜，它也是影響藥物對機(jī)體產(chǎn)生作用的重要因素。藥物相互作用可發(fā)生在吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、排泄的藥動學(xué)過程中，也可通過影響藥物對靶點(diǎn) (基因、離子通道、酶或受體 )的作用，表現(xiàn)在藥效學(xué)結(jié)果上，甚至導(dǎo)致產(chǎn)生新的更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。許多藥物之間是否存在相互作用，存在什么樣的相互作用，現(xiàn)在還不清楚，還需要做長期的研究和觀察。 ? 藥物基因組學(xué)通過研究機(jī)體對藥物反應(yīng)的基因組學(xué)基礎(chǔ)，使我們對藥物的作用、作用機(jī)制、體內(nèi)過程和不良反應(yīng)的認(rèn)識更全面、更深刻，有助于預(yù)測不同藥物之間可能產(chǎn)生的相互作用，為研究藥物相互作用提供新的思路，為避免不良藥物相互作用提供理論依據(jù)。 藥物治療學(xué)與其它相關(guān)學(xué)科的關(guān)系 ? 藥物治療學(xué)不同于藥理學(xué)，不同于臨床藥理學(xué)，不同于藥物學(xué)。 ? 藥理學(xué)是 研究 藥物和機(jī)體相互作用規(guī)律的一門科學(xué)，其中藥物對機(jī)體的作用包括藥效學(xué)和毒理學(xué)兩大分支，主要研究藥物對機(jī)體的作用、不良反應(yīng)及其產(chǎn)生機(jī)制；機(jī)體對藥物的作用主要指藥動學(xué)，研究的是藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除動態(tài)變化的規(guī)律。 ? 藥物學(xué) 闡述 的是藥物的理化性質(zhì)、體內(nèi)過程、作用(包括藥物之間的相互作用 )和作用機(jī)制、用途和不良反應(yīng)等基本內(nèi)容。 ? 藥理學(xué)和藥物學(xué)都是根據(jù)藥物對機(jī)體的作用將藥物進(jìn)行分類。 ? 藥物治療學(xué)不僅關(guān)注藥物還關(guān)注疾病，它以疾病為綱，在 闡述 疾病的病因和發(fā)病機(jī)制、藥物的作用和作用機(jī)制基礎(chǔ)上，根據(jù)病人特定的病理、生理、心理狀況和遺傳特征，結(jié)合藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)特點(diǎn)， 闡明 如何給病人選用合適的藥物、合適的劑量、合適的用藥時間和療程，以期取得良好的治療效果，避免不良藥物反應(yīng)和不良藥物相互作用。 ? 藥物治療學(xué)關(guān)注疾病，但有別于內(nèi)科學(xué)。后者在闡述疾病的病因、病理變化、發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)關(guān)注的是疾病的臨床表現(xiàn)、診斷 (包括診斷措施和診斷標(biāo)準(zhǔn)等 )、鑒別診斷和治療原則。臨床表現(xiàn)包括疾病的癥狀、體征、物理和生化檢查的改變、疾病的分類或分型等。治療原則包括介入或手術(shù)治療、物理治療，當(dāng)然也包括藥物治療，但對千變?nèi)f化的疾病和千差萬別的個體，如何正確地選擇和使用藥物，則關(guān)注不夠。 多數(shù)發(fā)達(dá)國家的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對疾病的藥物治療，是由臨床醫(yī)師和藥師共同負(fù)責(zé)的，醫(yī)師更關(guān)注分析疾病，藥師更關(guān)注合理用藥。 我國目前多數(shù)醫(yī)院還沒有設(shè)置臨床藥師的崗位，在體制和知識儲備上，使多數(shù)藥師還不能做到與醫(yī)師共同負(fù)責(zé)對病人的藥物治療。 ? 藥物治療學(xué)與循證醫(yī)學(xué) (evidence based medicine， EBM)關(guān)系密切，后者為合理藥物治療提供更加科學(xué)的證據(jù)，為評價疾病治療的效果提供了可靠依據(jù)，但是其結(jié)論來自藥物治療學(xué)的研究和實(shí)踐。循證醫(yī)學(xué)是尋求、應(yīng)用證據(jù)的醫(yī)學(xué)，它更強(qiáng)調(diào)的是一種醫(yī)學(xué)研究和疾病治療的唯物思想。 自覺、明確、審慎地 將現(xiàn)有的最佳證據(jù)應(yīng)用于治療病人的決策之中，同時結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，并考慮到患者的利益、權(quán)利和期望，將三者完美地結(jié)合起來，制定對患者的治療最佳措施，這就是循證醫(yī)學(xué)。其核心思想是：在臨床醫(yī)療實(shí)踐中，對患者的診治決策都應(yīng)依賴于客觀的科學(xué)證據(jù)，而不是某些個人的主觀經(jīng)驗(yàn)，盡管有些經(jīng)驗(yàn)可能是正確的。 ? 循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)主要是指對臨床病人治療研究后的證據(jù)，根據(jù)證據(jù)的質(zhì)量與可靠程度，大體可分為 5級證據(jù)：①一級證據(jù)，按照特定病種的特定療法，收集 所有 質(zhì)量可靠的、隨機(jī)對照試驗(yàn)后所做出的系統(tǒng)評價結(jié)果。②二級證據(jù)是單個足夠樣本量、隨機(jī)對照試驗(yàn)給出的結(jié)果。 ③三級證據(jù)是設(shè)置對照組，但未用隨機(jī)方法分組的研究結(jié)果。④四級是沒有對照的系列病例觀察結(jié)果。⑤專家的意見。 ? 循證醫(yī)學(xué)應(yīng)用到藥物治療學(xué)中，就是盡可能應(yīng)用對藥物療效和不良反應(yīng)評價最佳的證據(jù)，制定對患者的用藥方案。 ? 藥物基因組學(xué)是藥物治療學(xué)的基礎(chǔ)。 ? 通過研究遺傳多態(tài)性和藥物反應(yīng)多態(tài)性的關(guān)系，闡明個體間藥物反應(yīng)多樣性的分子基礎(chǔ)，指導(dǎo)個體化的藥物治療，增加首劑處方的有效性，減少病人就診次數(shù)，節(jié)約醫(yī)療保險費(fèi)用。 ? 在新藥臨床研究中通過分析患者基因型，選擇能獲得良好療效并能避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的受試對象，減少新藥臨床研究的時間和費(fèi)用。 ? 在基因組水平上，可預(yù)測個體用藥過程中可能出現(xiàn)的一些嚴(yán)重的、可能威脅生命的藥物不良反應(yīng)，使藥物治療更安全、有效。 ? 在弄清楚某些藥物對少數(shù)病人不產(chǎn)生療效或易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的基因組學(xué)后，可挽救過去在臨床試驗(yàn)中未通過的藥物。 ? 總之，藥物治療學(xué)不研究藥物的藥理作用和作用機(jī)制，不研究疾病的病因和發(fā)病機(jī)制，不研究藥物的性能與價格的關(guān)系，它重點(diǎn)利用這些方面的知識，研究 影響藥物產(chǎn)生療效和不良反應(yīng)的因素， 包括藥物方面的因素和機(jī)體方面的因素，并利用這些研究結(jié)果來指導(dǎo)合理地選擇并正確地使用藥物。 藥物治療的一般原則 ? 對每一例病人的藥物治療都可看作是一次科學(xué)研究，科學(xué)研究都遵循嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽W(xué)，一般包括明確問題、建立假設(shè)、進(jìn)行實(shí)驗(yàn)、觀察結(jié)果和驗(yàn)證結(jié)論。 ? 藥物治療也適用同樣的原則。首先需要明確病人的問題 (診斷 )，隨后擬定治療目標(biāo)并選擇恰當(dāng)?shù)乃幬?、劑量和療?(治療方案 )，然后開始治療 (開寫處方并指導(dǎo)病人用藥 )。經(jīng)過一定時間后，檢查治療結(jié)果。如果病人的問題已解決，可停止治療。否則需要重新檢查上述所有步驟并進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。 藥物治療的過程 第一步：明確診斷 ? 作出正確診斷：綜合分析各種臨床信息，包括病人主訴、詳細(xì)的病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和其他特殊檢查等，然后作出診斷。 ? 正確的診斷意味著對疾病的病理生理學(xué)過程有較清楚的認(rèn)識，在此基礎(chǔ)上，才能使治療措施準(zhǔn)確地針對疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，促使病情向好的方向轉(zhuǎn)歸。 ? 實(shí)際工作中，有時確立診斷的依據(jù)可能并不充分，而治療又是必需的。此時仍需擬定一個初步診斷，才能進(jìn)入下一步治療。例如：一個中年婦女有對稱性的關(guān)節(jié)僵硬、疼痛和炎癥，早晨加重，無感染病史，可考慮診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。在無其他禁忌證的情況下開始阿司匹林治療，如癥狀很快明顯改善則有助于確定上述診斷。 ? 需要指出的是，在完全診斷不明的情況下盲目地對癥治療，有時會造成嚴(yán)重后果。例如：對急性腹痛的病人如未診斷清楚就給以解痙鎮(zhèn)痛藥治療，雖然能一時緩解疼痛，但有可能掩蓋急腹癥病情惡化的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致彌漫性腹膜炎。 第二步：確定治療目標(biāo) ? 治療目標(biāo)是在對疾病和病人情況充分認(rèn)識的基礎(chǔ)上，確立的疾病治療的預(yù)期最終結(jié)果。目標(biāo)的確立是一個決策過程，不僅從治療疾病本身出發(fā)，更應(yīng)從病人綜合結(jié)果(oute)去考慮。 治療目標(biāo)越明確，治療方案越簡單，選擇藥物