【正文】 武漢工程大學(xué)畢業(yè)設(shè)計摘要 本設(shè)計為年產(chǎn)15噸的替米沙坦車間工藝設(shè)計。在本設(shè)計中，我采用4甲基2正丙基1H苯并咪唑6甲酸和N甲基鄰苯二胺為原料經(jīng)過環(huán)縮合反應(yīng)后，與4’溴甲基聯(lián)苯2甲酸甲酯發(fā)生取代反應(yīng)，最后經(jīng)過水解反應(yīng)生成替米沙坦粗品的過程。該設(shè)計的主要步驟為環(huán)縮合、取代反應(yīng)、和水解反應(yīng)，％、82％和86％。根據(jù)任務(wù)書要求，設(shè)定301天為基準(zhǔn)，替米沙坦的年產(chǎn)量為15噸。 在本設(shè)計中，我們先是通過查閱文獻(xiàn)資料對替米沙坦和及其原輔料中間產(chǎn)品各種物性參數(shù)進(jìn)行了查詢和記錄，然后，了解了它的臨床用途、不良反應(yīng)和各種藥理毒理反應(yīng)。然后根據(jù)設(shè)計繪制了工藝流程框圖。其次，我們以反應(yīng)釜為單位進(jìn)行了物料衡算，并且列出了反應(yīng)釜的進(jìn)出物料平衡表。在以上基礎(chǔ)上，完成物料衡算和設(shè)備選型，并繪制了帶控制點的工藝流程圖[1]。然后根據(jù)《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》等，并依據(jù)設(shè)計實際情況，進(jìn)行了詳細(xì)的勞動人員安排。最后根據(jù)生產(chǎn)中的廢棄物的性質(zhì)和排出量，制定了合理利用和“三廢處理”辦法?！娟P(guān)鍵詞】年產(chǎn)15噸的替米沙坦；物料衡算；熱量衡算Abstract The design of 15 tons of telmisartan workshop process this design, I use is 4 methyl 2 propyl benzene and 1 h imidazole 6 formic acid and N methyl ophenylendiamine as raw material after ring condensation reaction, and bromine biphenyl, 4 39。 2 methyl formate substitution reaction, finally after hydrolysis reaction of alcohol telmisartan main steps of the design for the cyclic condensation, substitution reaction, hydrolysis reaction, and the yield was %, 82% and 86% in to the specification requirements, set for 301 days as a benchmark, telmisartan output of 15 tons. In this design, we first through the literature data of telmisartan and its raw materials of various physical parameters in the query of the intermediate products and the records, then, to understand its clinical use, adverse reactions, and all kinds of pharmacology and according to the design drawing the process flow , we in the reaction kettle has carried on the material balance, and lists the reaction kettle in and out of the material the basis of above, plete the material balance and equipment type selection, and draw a process flow chart with control according to the code for the pharmaceutical production management, etc., and according to the design of the actual situation, has carried on the detailed labor personnel , according to the nature of the waste in the production and discharge, formulate measures for reasonable utilization and three wastes.【key word】 Annual output of 15 tons of telmisartan。Material balance。Heat balance摘要 IAbstract II第一章 產(chǎn)品概述 1 基本信息、化學(xué)結(jié)構(gòu)、性狀與規(guī)格 1 產(chǎn)品名稱 1 化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子式、分子量 1 性狀與規(guī)格 1 產(chǎn)品藥理毒理 2 適應(yīng)癥與不良反應(yīng) 2 用法用量 3 禁忌 3第二章 生產(chǎn)工藝 5 生產(chǎn)工藝路線 5 生產(chǎn)工藝操作過程 5 環(huán)縮合反應(yīng)式及操作步驟 5 取代反應(yīng)式及操作步驟 6 水解反應(yīng)式及操作步驟 6 包裝 7 工藝流程框圖 7“三廢”處理及綜合利用 7 廢氣 7 廢水 7 廢渣 7第三章 產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測 8 原料及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 8 原料的各項標(biāo)準(zhǔn) 8 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 8 產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 9 技術(shù)指標(biāo) 9第四章 物料衡算 10 計算方法與原則 10 物料衡算的目的 10 物料衡算的依據(jù) 10 物料衡算基準(zhǔn) 10 替米沙坦合成工藝收率及所有原材料物性工藝參數(shù) 10 替米沙坦合成工藝年產(chǎn)量及工作日 12 12 環(huán)合工段物料衡算 12 取代反應(yīng)工段物料衡算 14 水解工段物料衡算 15 粉碎包裝工序的物料衡算 17 物料流程框圖 17第五章 能量衡算 18 計算方法與原則 18 能量衡算的目的及意義 18 能量衡算的依據(jù)及必要條件 18 能量衡算基準(zhǔn) 18 18 18 液體有機(jī)化合物比熱的推算 19 物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)燃燒熱估算（卡拉奇法） 21 物質(zhì)溶解熱估算 22 各工段各物質(zhì)參數(shù)匯總 22 各工段熱量衡算： 24 環(huán)縮合工序： 25 取代反應(yīng)崗位： 27 水解工段： 28第六章 設(shè)備選型 31 31 設(shè)備選型的目的 31 設(shè)備選型的依據(jù) 31 設(shè)備選型基準(zhǔn) 31 假設(shè)或經(jīng)驗工藝參數(shù) 31 主要設(shè)備的選型 31 化合物2合成崗位的設(shè)備選型 31 化合物3合成崗位設(shè)備選型 34 替米沙坦合成崗位設(shè)備選型 36 帶控制點的工藝流程圖 38 平立面布置圖 38第七章 車間布置形式 39 車間布置的方法與原理 39 廠房布置 39 車間設(shè)備布置 40 潔凈區(qū)的布置 40 車間人員配置 41 人員總體配置 41 各單元定員 41 生產(chǎn)崗位操作要求 42 環(huán)縮合崗位 42 42 42 車間安全 42 車間安全生產(chǎn)原則 42 個人防護(hù)守則 43 動火規(guī)定 43 安全用電 43 動力使用 43 GMP車間布置圖 43小 結(jié) 44致 謝 46參 考 文 獻(xiàn) 47附錄 1 設(shè)備一覽表 48附錄2 工藝流程框圖附錄3 物料流程圖附錄 4 帶控制點的工藝流程圖附錄 5 平立面布置圖附錄 6 GMP車間布置圖VI第一章 產(chǎn)品概述替米沙坦為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。適用于Ⅰ期和Ⅱ期高血壓。替米沙坦（telmisartan）是一種血管緊張素Ⅱ型受體（ATI），它可以通過與ATI跨膜區(qū)內(nèi)的氨基酸相互作用，占據(jù)血管緊張素Ⅱ和ATI結(jié)合的空間，從而阻斷二者的結(jié)合，在受體水平阻斷了血管緊張素Ⅱ的效應(yīng)。在臨床上主要用于治療高血壓和動脈粥樣硬化等心血管疾病，并在改善卒中引起的認(rèn)知功能下降和改善抑郁等情緒障礙等疾病的作用成為歷年來的關(guān)注焦點。本品是長效、高效、低毒的新型AT拮抗劑，與其它類抗高血壓藥物相比，具有受體作用的專一性、抗高血壓作用顯著、具有良好的利尿作、能改善心肌狹窄障礙。 基本信息、化學(xué)結(jié)構(gòu)、性狀與規(guī)格 產(chǎn)品名稱中文名稱：替米沙坦中文別名：4{[2正丙基4甲基6(1甲基苯并咪唑2基)苯并咪唑1 基]甲基}聯(lián)苯基2羧酸英文名稱：TelmisartanCAS號：144701484分子式：分子量：密度： 沸點：176。C at 760 mmHg 閃點：176。C蒸汽壓：0mmHg at 25176。C 化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子式、分子量 分子式：分子量： 性狀與規(guī)格 本藥為白色或類白色結(jié)晶性粉末。片劑：50mg/片。 產(chǎn)品藥理毒理替米沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑。替米沙坦替代血管緊張素Ⅱ受體與ATⅠ受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點）高親和性結(jié)合[1]。替米沙坦在ATⅠ受體位點無任何部位激動劑效應(yīng)，替米沙坦選擇性與ATⅠ受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久[2]。替米沙坦對其他受體（包括AT2和其它特征更少的AT受體）無親和力[3]。上述其它受體的功能尚未可知，由于替米沙坦導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過度刺激效應(yīng)亦不可知[4]。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道[5]。替米沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ，該酶亦可降解緩激肽作用增強導(dǎo)致的不良反應(yīng)。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。抑制效應(yīng)持續(xù)24小時，在48小時仍可測到。首劑替米沙坦后3小時內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長期治療中維持。替米沙坦治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，而不出現(xiàn)反彈性高血壓。在直接比較兩種高血壓藥物的臨床試驗研究中，替米沙坦治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療組。 適應(yīng)癥與不良反應(yīng) 替米沙坦臨床上用于：治療原發(fā)性高血壓。 不良反應(yīng)：①全身反應(yīng)：后背痛（如坐骨神經(jīng)痛）、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀（如泌尿道感染包括膀胱炎）； ②中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈； ?胃腸道系統(tǒng)：常見：腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂； ④肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、腿痙攣或腿痛、肌痛； ⑤神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮； ⑥皮膚和附件系統(tǒng)：皮膚異常如濕疹。 另外，自替米沙坦上市后，個別病例報告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動過緩、心動過速、呼吸困難、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降等癥狀。與其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑相似，極少數(shù)病例報道出現(xiàn)血管性水腫、蕁麻癥和其它相關(guān)不良反應(yīng)。實驗室發(fā)現(xiàn)：與安慰劑相比，替米沙坦治療組偶有發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低于安慰劑。 以上所列的不良反應(yīng)是從臨床試驗中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計得到的。不良反應(yīng)按發(fā)生頻率分為：非常常見（＞1/10）；常見（＞1/100，＜1/10）；少見（＞1/1000，＜1/100）；罕見（＞1/10000，＜1/1000）；非常罕見（＜1/10000）。不良事件的發(fā)生和劑量無相關(guān)性，與患者性別、年齡和種族亦無關(guān)。 用法用量 成人：應(yīng)個體化給藥，常用初始劑量為40mg(1片)，每日一次。在2080mg劑量范圍內(nèi)，替米沙坦的降壓療效與劑量有關(guān)，若用藥后未達(dá)到理想血壓，可加大劑量，最大劑量為80mg(2片)，每日一次。本品可與噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪合用，此類利尿藥與本品有協(xié)同降壓作用。因替米沙坦在用藥4至8周后才能發(fā)揮最大藥效，因此若欲加大藥物劑量時，應(yīng)對此予以考慮。 腎功能不全的病人：輕或中度腎功能損害的病人，服用本品不需調(diào)整劑量。替米沙坦不能通過血液透析消除。 肝功能不全的病人：輕或中度肝功能不全的病人，本品每日用量不應(yīng)超過40mg(1片)。 老年人：服用本品不需調(diào)整劑量。 兒童和青少年：對于兒童和18歲以下的青少年，本品的安全性及有效性數(shù)據(jù)尚未建立。 禁忌 雙側(cè)腎動脈狹窄或單側(cè)功能腎腎動脈狹窄患者，導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓和腎功能不全的危險性增高。腎功能不全的患者，使用本品期間，應(yīng)定期檢測血鉀水平及血肌酐值。強力利尿治療、限鹽飲食、惡心或嘔吐等引起血容量不足或/和血鈉水平過低的患者服用本品，可導(dǎo)致癥狀性低血壓。因而，在使用本品之前，應(yīng)先祛除病因并糾正血容量及血鈉水平。嚴(yán)重充血性心力衰竭或包括腎動脈狹窄的腎臟疾病患者，本品可引起急性低血壓，高氮血癥，少尿或罕見的急性腎功能衰竭。本品對原發(fā)性醛固酮增多癥的患者無效，因此不推薦用