【正文】 泰索帝174。聯(lián)合卡培他濱對比泰索帝174。聯(lián)合順鉑治療先期蒽環(huán)類化療的局部晚期和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨機(jī)、多中心臨床研究 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 307醫(yī)院 江澤飛教授中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科 徐兵河教授版本號：版本日期：2008年3月25日協(xié)辦單位：賽諾菲安萬特公司研究中心中心編號研究單位負(fù)責(zé)人聯(lián)系電話01中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河1350102869002解放軍307醫(yī)院腫瘤江澤飛1390137217003北京協(xié)和醫(yī)院孫強(qiáng)1360102355104北京腫瘤醫(yī)院歐陽濤 衛(wèi)燕1360123942205解放軍總醫(yī)院楊俊蘭1391089097106黑龍江省腫瘤醫(yī)院張清媛1331361289807吉林省腫瘤醫(yī)院程穎1394301285108中國醫(yī)大附院劉運(yùn)鵬 吳榮1384035520009天津腫瘤醫(yī)院佟仲生1392045820710山東省腫瘤醫(yī)院王永勝1350540998911山西腫瘤醫(yī)院梁曉波 王玉1330340480512上海腫瘤醫(yī)院邵志敏 胡夕春 13611709888；13浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院沈朋1381918829814中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院林桐愉 劉冬耕 13926400320；15廣東省人民醫(yī)院廖寧1390305410616福建省腫瘤醫(yī)院劉健1390691272717北京大學(xué)第三醫(yī)院李惠平1362109533318北京人民醫(yī)院楊德起1391012057919北大醫(yī)院劉蔭華1390136752020鞍山市腫瘤醫(yī)院周立中1399805449521西安交大一附院何建軍22福州總醫(yī)院歐陽學(xué)農(nóng) 目 錄 ⒈ 研究背景………………………………………………………………………………⒉ 研究目的………………………………………………………………………………⒉⒈ 主要目的……………………………………………………………………………⒉⒉ 次要目的……………………………………………………………………………⒊ 研究計(jì)劃………………………………………………………………………………⒊⒈ 計(jì)劃概要……………………………………………………………………………⒊⒉ 研究中心和病例……………………………………………………………………⒋ 研究對象………………………………………………………………………………⒋⒈ 入選程序……………………………………………………………………………⒋⒉ 入選標(biāo)準(zhǔn)……………………………………………………………………………⒋⒊ 排除標(biāo)準(zhǔn)……………………………………………………………………………⒋⒋ 剔除標(biāo)準(zhǔn)……………………………………………………………………………⒋⒌ 退出標(biāo)準(zhǔn)……………………………………………………………………………⒋⒍ 合并用藥和伴隨治療………………………………………………………………⒌ 試驗(yàn)方案………………………………………………………………………………⒌⒈ 試驗(yàn)藥品……………………………………………………………………………⒌⒉ 藥品管理……………………………………………………………………………⒌⒊ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)……………………………………………………………………………⒌⒋ 藥物劑量的調(diào)整……………………………………………………………………(05)(06)(06)(06)(06)(07)(07)(07)(07)(07)(08)(09)(09)(09)(10)(10)(11)(11)(12)⒌⒌ 治療時間……………………………………………………………………………⒌⒍ 伴隨治療……………………………………………………………………………⒌⒎ 觀察指標(biāo)和檢查時間………………………………………………………………⒍ 臨床評價 ……………………………………………………………………………⒍⒈ 療效評價……………………………………………………………………………⒍⒉ 安全性評價…………………………………………………………………………⒎ 倫理規(guī)范………………………………………………………………………………⒎⒈ 知情同意……………………………………………………………………………⒎⒉ 倫理規(guī)范及政策法規(guī)………………………………………………………………⒏ 質(zhì)量保證………………………………………………………………………………⒏⒈ 對申辦者的要求……………………………………………………………………⒏⒉ 對研究者的要求……………………………………………………………………⒐ 數(shù)據(jù)處理及資料保存…………………………………………………………………⒐⒈ 病例報告表（CRF）…………………………………………………………………⒐⒉ 建立數(shù)據(jù)庫…………………………………………………………………………⒐⒊ 統(tǒng)計(jì)學(xué)………………………………………………………………………………⒐⒋ 資料的保存…………………………………………………………………………10. 附件 …………………………………………………………………………………附件1：臨床研究流程表……………………………………………………………附件2：身體狀況評分標(biāo)準(zhǔn)（Karnofsky評分） …………………………………附件3：腫瘤病人生活質(zhì)量評分表（EORTC QLQ C30）……………………………附件4：抗腫瘤藥物客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST) …………………………………附件5：不良反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTC )………………………………………(12)(13)(13)(14)(14)(15)(17)(17)(17)(17)(17)(18)(18)(18)(18)(18) (19)(24)(25)(26)(28)(32)⒈ 研究背景乳腺癌是發(fā)生于女性最常見的惡性腫瘤，也是女性因癌癥引發(fā)死亡的第二大原因。輔助激素治療和化療大大增加了早期癌癥患者治愈的希望。以細(xì)胞毒性制劑為輔助化療可以有效地防止或延遲疾病復(fù)發(fā)并成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。盡管在早期乳腺癌的治療上已經(jīng)有了顯著的進(jìn)步，但是晚期乳腺癌的預(yù)后仍然很差；轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）幾乎無法治愈。實(shí)際上，MBC 患者的中位存活期是2436 個月而5 年存活率僅為15％[1]。骨轉(zhuǎn)移患者的存活期稍長，5 年存活率稍高（2040％）。出現(xiàn)臟器轉(zhuǎn)移的患者尤其是肝轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，中位存活期僅為810 個月。這些統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，乳腺癌患者迫切需要新的有效的藥物制劑以及治療方案。當(dāng)乳腺癌患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處腫瘤轉(zhuǎn)移時，目前治療基本上是姑息治療。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療方案包括適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌療法和化療（典型的，蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類）。當(dāng)HER2/neu 高表達(dá)時也可接受赫賽汀的治療[2]。泰索帝174。是屬于紫杉烷類抗癌藥物家族中的一員。于1986 年首次合成，依照其臨床前活性證據(jù)在許多癌癥適應(yīng)癥中進(jìn)行了臨床評價。在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，以最常用的劑量100 mg/m2 每3 周的第1 天給藥，一線治療的II 期研究報告緩解率為54％68％[3, 4]，二線治療的II 期研究中為5358％[5, 6, 7]。曾用蒽環(huán)類藥物治療的392 名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，泰索帝174。100 mg/m2 Q3W 與絲裂霉素12 mg/m2 Q6W 和長春堿6 mg/m2 Q3W進(jìn)行隨機(jī)比較[8]。觀察到泰索帝174。具有顯著的高緩解率（30％ vs. 12％）。而且，泰索帝174。治療組的疾病進(jìn)展時間（中位疾病進(jìn)展時間分別是19 和11 周）和總生存期（ 個月）顯著延長。在另一個研究中，先前應(yīng)用烷化劑治療的326 名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)接受泰索帝174。劑量為100 mg/m2 或阿霉素75 mg/m2 Q3W[9]。再次證明了泰索帝174。在緩解率（48％ 對 33％），疾病進(jìn)展時間（中位數(shù)26 周對21 周）和總生存期（中位數(shù)15 個月對14 個月）方面的優(yōu)越性。泰索帝174。已經(jīng)被批準(zhǔn)在歐盟和美國用于治療化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。泰索帝174。的劑量限制毒性是暫時性的嗜中性粒細(xì)胞減少。對于每3 周100 mg/m2 的劑量，％患者發(fā)生了4 級的嗜中性粒細(xì)胞減少，然而通常不需要干細(xì)胞支持治療。其他毒性（所有等級）包括貧血（％），脫發(fā)（％），無力（％），神經(jīng)病變（％），體液潴留（外周水腫，胸腔積液或腹水）（47％），口腔炎（％），惡心/嘔吐（%％），和腹瀉（％）[10]。應(yīng)當(dāng)密切觀察患者是否有超敏反應(yīng)，尤其在第一和第二次滴注的時候?？ㄅ嗨麨I是口服的5’脫氧5氟尿苷酸（5’DFUR）的非細(xì)胞毒前體 [11]。口服后卡培他濱在胃腸道中主要以原型被吸收，然后逐步轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒成分的5FU [12]。首先，卡培他濱主要在肝臟中經(jīng)60 kDa 羧酸酯酶水解為5’脫氧5氟胞苷（5’DFCR）。而后5’DFCR 經(jīng)主要存在于肝臟和腫瘤組織中的胞苷脫氨酶脫氨，生成5’DFUR。最后，5’DFUR 到5氟尿嘧啶（5Fu）的代謝由和腫瘤相關(guān)的血管增生因子，胸腺苷磷酸化酶（TP）催化完成。和正常組織相比較，腫瘤組織中的胸腺苷磷酸化酶濃度較高，因此5FU 將優(yōu)先在腫瘤組織中產(chǎn)生。在結(jié)直腸癌患者的一項(xiàng)研究中顯示，與正常組織相比，卡培他濱首先在腫瘤中活化5FU。人類異種移植模型中卡培他濱和泰索帝174。聯(lián)合用藥確實(shí)能夠產(chǎn)生比二者相加更大的功效[13]。認(rèn)為此機(jī)制是與泰索帝174。誘導(dǎo)的胸苷磷酸化酶（TP）活性上調(diào)有關(guān)。然而，在一些沒有TP 表達(dá)的細(xì)胞系中，卡培他濱和泰索帝174。仍有協(xié)同作用，表明在此過程中可能有其他機(jī)制參與[14]。2001 年，美國已經(jīng)批準(zhǔn)卡培他濱和泰索帝174。聯(lián)合治療含蒽環(huán)霉素化療失敗的MBC 患者。2002 年春，歐盟亦予以批準(zhǔn)。中國北京307醫(yī)院江澤飛教授應(yīng)用泰索帝174。聯(lián)合卡培他濱方案治療晚期或轉(zhuǎn)移性的乳癌有效率為60％[20]。另外，順鉑，這一廣泛用于實(shí)體瘤治療的藥物，也開始在臨床上用于乳腺癌的治療。一些研究結(jié)果顯示[15,16]，含順鉑的方案一線治療轉(zhuǎn)移性乳癌有效率大約45％－54％，順鉑二線或三線治療仍然有效，大約10％[17,18]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授應(yīng)用而泰索帝174。聯(lián)合順鉑的方案一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性的乳癌有效