【正文】 . . . .第一章 緒論一、概念：藥劑學(xué)：是研究藥物的處方設(shè)計、基本理論、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。制劑：將藥物制成適合臨床需要并符合一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制劑。藥物制劑的特點：處方成熟、工藝規(guī)范、制劑穩(wěn)定、療效確切、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可行。方劑：按醫(yī)生處方為某一患者調(diào)制的，并明確指明用法和用量的藥劑稱為方劑。調(diào)劑學(xué)：研究方劑調(diào)制技術(shù)、理論和應(yīng)用的科學(xué)。二、藥劑學(xué)的分支學(xué)科：物理藥學(xué)：是應(yīng)用物理化學(xué)的基本原理和手段研究藥劑學(xué)中各種劑型性質(zhì)的科學(xué)。生物藥劑學(xué)：研究藥物、劑型和生理因素與藥效間的科學(xué)。藥物動力學(xué)：研究藥物吸收、分布、代謝與排泄的經(jīng)時過程。三、藥物劑型：適合于患者需要的給藥方式。重要性： 劑型可改變藥物的作用性質(zhì) 劑型能調(diào)節(jié)藥物的作用速度 改變劑型可降低或消除藥物的毒副作用 某些劑型有靶向作用 劑型可直接影響藥效第二章 藥物制劑的基礎(chǔ)理論第一節(jié)藥物溶解度和溶解速度一、影響溶解度因素： 藥物的極性和晶格引力 溶劑的極性 溫度 藥物的晶形 粒子大小 加入第三種物質(zhì)二、增加藥物溶解度的方法： 制成可溶性鹽 引入親水基團 加入助溶劑：形成可溶性絡(luò)合物 使用混合溶劑：潛溶劑（與水分子形成氫鍵） 加入增溶劑：表面活性劑（1）、同系物 C鏈長，增溶大（2）、分子量大，增溶?。?）、加入順序（4）用量、配比第二節(jié)流變學(xué)簡介流變學(xué)：研究物體變形和流動的科技交流科學(xué)。牛頓液體：一般為低分子的純液體或稀溶液，在一定溫度下，牛頓液體的粘度η是一個常數(shù)，它只是溫度的函數(shù)，粘度隨溫度升高而減少。非牛頓液體：塑性流動：有致流值 假塑性流動：無致流值 脹性流動：曲線通過原點 觸變流動：觸變性，有滯后現(xiàn)象第三節(jié)粉體學(xué)一、粉體學(xué)：研究具有各種形狀的粒子集合體的性質(zhì)的科學(xué)。二、粒子徑測定方法： 光學(xué)顯微鏡法 篩分法 庫爾特計數(shù)法 沉降法 比表面積法三、比表面積的測定：吸附法（BET法） 透過法 折射法四、粉體的流動性：用休止角、流出速度和內(nèi)磨擦系數(shù)衡量。 休止角：θ越小流動性越好，θ300流動性好,θ≤300 為自由流動，θ≥400不再流動，增加粒子 徑，控制含濕量，添加少量細料均可改善流動性。流出速度：越大，流動性越好 內(nèi)磨擦系數(shù)：粒徑在 100200um，磨擦力開始增加，休止角也增大。 第4節(jié)表面活性劑一、概念：表面活性劑：具有很強的表面活性并能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。二、分類：（一）、陰離子表面活性劑： 肥皂類：高級脂肪酸的鹽，硬酯酸、油酸、月桂酸一般外用 硫酸化物：十二烷基硫酸鈉（SDS，葉桂醇硫酸鈉， SLS），乳化性強，穩(wěn)定， 軟膏劑乳化劑。 磺酸化物：十二烷基苯磺酸鈉等，廣泛應(yīng)用的洗滌劑（二）、陽離子表面活性劑：季銨化合物新潔爾滅等 （三）、兩性離子表面活性劑： 卵磷脂：對熱敏感，60℃以上變?yōu)楹稚?，易水解，制備注射用乳劑及脂質(zhì)體。 氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑：在堿性中呈陰離子性質(zhì)，起泡，去污；在酸性中呈陽離子性質(zhì)，有殺菌能力。（四）、非離子型表面活性劑： 脂肪酸甘油酯：HLB為 34,用作 W/O 型。 蔗糖脂肪酸酯：不 溶于水，可形成凝膠，作 O/W 型。 脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯，司盤 Span，酸堿酶易水解， W/O型 聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，吐溫（Tween），粘稠狀黃色液體，對熱穩(wěn)定，增溶作用不受 PH影響，是常用的增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。 O/W 型 聚氧乙烯脂肪酸酯：賣澤 Myrij ，較強水溶性，O/W 型。 聚氧乙烯脂肪醇醚：芐澤 Brij ，較強親水性質(zhì)， O/W 型。平平加 聚氧乙烯 聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆 Poloxamer，普朗尼克 Pluronic，增溶作用弱親水親油潤濕、分散、起泡、消泡。 Poloxamer188 （O/W 型）：制備的乳劑能耐熱壓滅菌和低溫冰凍。三、表面活性劑的特性： 形成膠束：臨界膠束濃度 CMC：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。 親水親油平衡值 HLB：表面活性分子中親水和親油基團對油或水的綜合親合力。 HLB 36：W/O型 HLB 818：O/W 型 HLB 79：潤濕劑 HLB 1318：增溶劑 增溶作用增溶：表面活性劑在水中達到 CMC后，一些水不溶性或微粒性藥物在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種現(xiàn)象稱增溶。離子型表面活性劑特征值 Krafft 點：離子型表面活性劑在溶液中隨溫度升高溶解度增加，超過某一溫度時溶解度急劇增大，這一溫度稱 Krafft 點。非離子型表面活性劑（聚氧乙烯型）：當(dāng)溫度上升到一定程度，聚氧乙烯鏈發(fā)生脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活性劑析出，溶液混濁，這一現(xiàn)象稱起曇。這一溫度稱濁點或曇點。吐溫類有，泊洛沙姆觀察不到。四、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)： 表面活性劑對藥物吸收的影響：增加或減少 表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用：使蛋白質(zhì)變性 表面活性劑的毒性：陽陰非吐溫 20604080 表面活性劑的刺激性：十二烷基硫酸鈉產(chǎn)生損害，吐溫類小。五、表面活性劑應(yīng)用：增溶、乳化劑、潤濕劑、助懸劑、起泡劑和消泡劑、去污劑、消毒劑或殺菌劑。第五節(jié)藥用高分子一、高分子的結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)：重復(fù)單元；鏈結(jié)構(gòu)、聚集態(tài)結(jié)構(gòu)。二、高分子的應(yīng)用性能： 相對分子質(zhì)量大 溶脹與溶解（無限溶脹） 溶膠和凝膠：凝膠：觸變性、彈性、粘性 玻璃化轉(zhuǎn)變：玻璃態(tài)與高彈態(tài)之間的轉(zhuǎn)變。玻璃化溫度 Tg：發(fā)生該轉(zhuǎn)變的溫度。 粘流溫度：粘流態(tài)：近似于液體的狀態(tài)，通常是材料的加工狀態(tài)。粘流溫度：這一溫度的轉(zhuǎn)變，是熱溶材料的最低加工溫度。三、常用高分子材料：（一）、淀粉類：淀粉：不溶水，水中分散，6070℃溶脹，作稀釋劑、粘合劑、崩解劑。 預(yù)膠化淀粉：水中分散，溶脹，片劑、膠囊劑的填充劑、崩解劑。 羧甲基淀粉鈉 CMSNa ，水中分散，溶脹，體積增加 300倍。作崩解劑（二）、纖維素及其衍生物： 微晶纖維素 MCC：白色多孔易流動，吸 23倍 水而 膨脹。片劑優(yōu)良的輔料，填充劑、崩解劑、干燥粘合劑，吸收劑 纖維素酯類衍生物：醋酸纖維素 CA：作緩釋劑包衣材料或混合壓片作阻滯劑。不溶解不溶脹醋酸纖維素酞酸酯 CAP：鄰苯二甲酸醋酸纖維素，腸溶包衣材料。 纖維素醚類衍生物：羧甲基纖維素鈉 CMCNa ：易溶水，作粘合劑，增稠，助懸，片劑的崩解劑。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 CCNa ：易溶水，良好的流動性和吸水溶脹性，作片劑崩解劑。 甲基纖維素鈉 MC ：良好水溶性，冷水中溶脹并溶解，作粘合劑，助懸劑和增稠劑。羥丙基纖維素 HPC：一般用 LHPC，水中不溶，吸水溶脹，優(yōu)良片劑崩解。羥丙甲纖維素 HPMC：冷水中易溶，低粘度：粘合劑、助懸。高粘度：骨架片填充及阻滯劑乙基纖維素 EC：不溶水，緩釋劑的包衣及阻滯劑。 纖維素醚的酯衍生物：羥丙甲纖維素酞酸 HPMCP，醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯 HPMCAS：腸溶包衣材料。（三）、其他天然高分子材料： 明膠：酸法 A型，堿法 B型冷水中溶脹， 40℃加快溶脹及溶解。作片劑粘合劑，包衣片隔離衣，與甘油制成的凝膠作栓劑水溶性基質(zhì)。 殼多糖及脫乙酰殼多糖：作緩釋劑的阻滯劑，脫乙酰殼多糖可制成控釋藥膜。（四）、丙烯酸類高分子： 卡波末：水中分散，低濃度增粘、助懸，凝膠是軟膏劑基質(zhì)， 緩釋劑的阻滯劑。 丙烯酸樹脂：包衣材料，阻滯劑，藥膜材料。（五）、乙烯類高分子： 聚乙烯醇 PVA：水溶性好，水溶性膜材，增粘、輔助乳化、潤濕等。 聚維酮為 PVP：溶水和乙醇，醇液作片劑粘合劑，適對水和熱敏感的藥物。交聯(lián)聚維酮 CPVP：水中溶脹，優(yōu)良崩解劑。 乙烯醋酸乙烯共聚物 EVA：水不 溶，控釋制劑膜材。（六）、其他合成高分子材料： 聚乙二醇 PEG：溶水和大多極性溶劑， 600以下液態(tài)作注射劑的溶劑，半固體作軟膏劑、栓劑等基質(zhì)，作片劑增塑劑、致孔劑、打光劑、粘合劑、潤滑劑等。 聚乳酸 PLA：可降解的埋植 劑材料。第六節(jié)藥物制劑的穩(wěn)定性一、概述：藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度。二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑：水解和氧化三、影響因素及穩(wěn)定化方法：（一）、制劑因素： PH值 廣義酸堿催化 溶劑 離子強度 表面活性劑 處方中輔料（二）、環(huán)境因素： 溫度 濕度和水分 光線 空氣中的氧 金屬離子 包裝材料（三）、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法： 改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝：（1）、制成固體劑型（2）、制成微囊或包合物（3）、采用直接壓片或包衣工藝 制成難溶性鹽四、固體藥物制劑穩(wěn)定性： 特點：降解反應(yīng)類型多，物理化學(xué)， 速度一般較慢，表里不 一， 不 均勻。 藥物晶型與穩(wěn)定的關(guān)系：氨芐青霉素鈉 C型最好。 固體藥物之間的相互作用：如硬酯酸鎂不 作乙酰水楊酸片劑的潤滑劑。 1固體藥物的降解中的平衡現(xiàn)象：平衡后溫度與降解速度不 1用 Arrhenius，用 Van t Hoff 方程五、藥物穩(wěn)定性試驗方法： 影響因素試驗：適于原料藥考察，一批。 ≤5mm疏松≤10mm高溫、高濕、強光試驗 加速試驗：原料藥與藥物制劑：三批預(yù)測藥物穩(wěn)定性，為申報臨床研究和申報生產(chǎn)提供資料 長期試驗：原料藥與藥物制劑：三批制定藥物的穩(wěn)定性提供依據(jù)。 6個月數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究， 12個月申報生產(chǎn)。前三個主用于新藥申報 經(jīng)典恒溫法：對藥物水溶液的預(yù)測有一定的參考價值。 簡便法：特別對固體藥物的穩(wěn)定性試驗更方便。第三章 藥物制劑新技術(shù)第一節(jié) 包合技術(shù)一、包合技術(shù)：指一種分子被包合嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。主分子客分子能否穩(wěn)形成及是否穩(wěn)定：取決于主、客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者極性。 包合物的穩(wěn)定性：取決于兩組分間的范德化力。是物理過程，不是化學(xué)過程。二、包合材料：（一）、環(huán)糊精 CD：βCD水中溶解度最小，毒性很低。（二）、環(huán)糊精衍生物： 水溶性環(huán)糊精衍生物：甲基、羥丙基、葡萄糖衍生物。 GβCD常用，使難溶性藥物溶解度增大，促進藥物吸收，還作注射劑包合材料。 疏水性環(huán)糊精衍物物：乙基βCD，降低水溶性藥物的溶解性，達到緩釋作用。三、包合作用的特點： 藥物與環(huán)糊精組成的包合作用：通常是單分子包合物，摩爾比是 1：1 。 包合時對藥物的要求：原子數(shù)大于 5（稠環(huán)小于 5），相對分子質(zhì)量 100―400,溶解度小于 10g/L，熔點低于 250℃。無機藥物大多不宜用 CD包合。 藥物的極性與締合作用影響包合作用： 包合作用具竟?fàn)幮运?、常用包合技術(shù)： 飽合水溶液法（重結(jié)晶法、共沉淀法） 研磨法 冷凍干燥法 噴霧干燥法第二節(jié)固體分散技術(shù)一、固體分散技術(shù)：是固體分散在固體中的新技術(shù)，通常是一種難溶性藥物以分子，膠態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)，分散在另一種水溶性、或難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體系。二、載體材料：吸收速率取決于溶出速率，溶出速率取決于載體材料的特性。（一）、水溶性載體材料： 聚乙二醇 PEG： 4000、6000 聚維酮 PVP 表面活性劑：Poloxamer188 有機酸類 糖類和醇類：半乳糖、甘露醇（二）、難溶性載體材料： 纖維素類：EC 聚丙烯酸樹酯類：Eudragit E、RL、RS 其他：膽固醇等（三）、腸溶性載體材料： 纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC（羧甲乙基纖維素） 聚丙烯酸樹酯類三、常用的固體分散技術(shù)： 熔融法：關(guān)鍵是迅速冷卻，適于對熱穩(wěn)定的藥物。 溶劑法：共沉淀法，適于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。 溶劑熔融法：適于液態(tài)藥物，只適于劑量小于 50mg的藥物。 溶劑噴霧（冷凍）干燥法：適于易分解或氧化，對熱不穩(wěn)定的藥物。 研磨法四、固體分散體的類型：簡單低共熔混合物：藥物以微晶形式分散在載體中。 固態(tài)溶液：以分子狀態(tài)分散 共沉淀物：非結(jié)晶型無定型物