【正文】 釋顆粒（微囊）壓制片（三）、胃內(nèi)滯留片（四）、生物粘附片（五）、骨架型小丸二、膜控型緩釋、控釋制劑： 微孔膜包衣片 膜控釋小片 腸溶膜控釋片 膜控釋小丸三、滲透泵片：由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑組成。二、靶向性評價：三個參數(shù)大于 1，有靶向性，越大越好 相對攝取率 re 靶向效率 te 峰濃度比 Ce 第二節(jié)被動靶向制劑一、脂質(zhì)體：指將藥物包封于類脂雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊，也稱類脂小球或液晶微囊。特點(diǎn)：緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用。主要有磁性微球、磁性納米囊。 兩條途徑：（1）、溶解擴(kuò)散（2）、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn) pKa 39 非離子型，易吸收 主動轉(zhuǎn)運(yùn)：借助載體的幫助，藥物由低濃度區(qū)域向高濃度區(qū)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的過程?？诜幬锏挠?水分配系數(shù)大，難于轉(zhuǎn)到胃中，吸收速度慢。清除率 CL：指機(jī)體或機(jī)體的上述部位在單位時間內(nèi)清除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物。 ★★重點(diǎn)掌握，★熟悉第一節(jié)濃縮一、濃縮的基本原理與影響因素常考題型為 A、C型題。管內(nèi)溶液側(cè)的垢層熱阻（RS）在許多情況下是影響 K的重要因素，尤其是處理易結(jié)垢或結(jié)晶的物料時，往往很快就在傳熱面上形成垢層，致使傳熱速率降低。 ，有熱敏性、粘度適中和易產(chǎn)生泡沫的料液。②逆流加料法。（1）總水分=平衡水分+自由水分（2）結(jié)合水與非結(jié)合水（3）平衡水分與自由水分自由水分=全部非結(jié)合水+平衡水分 。（一）常壓干燥 干燥時間長，易引起成分的破壞，干燥品較難粉碎。特點(diǎn)：適于濕粒性物料的干燥；氣流阻力較小，物料磨損較輕，熱利用率較高；干燥速度快，產(chǎn)品質(zhì)量好。其中隧道式紅外干燥機(jī)，主要用于口服液及注射劑安瓿的干燥。最值得欣賞的風(fēng)景，是自己奮斗的足跡。不要做金錢、權(quán)利的奴隸；應(yīng)學(xué)會做“金錢、權(quán)利”的主人。特點(diǎn)：物料在高真空和低溫條件下干燥，尤適用于熱敏性物品的干燥；成品多孔疏松，易于溶解；含水量低，有利于藥品長期貯存，但設(shè)備投資大，生產(chǎn)成本高。 ★★（三）流化干燥 。降速階段主要與內(nèi)部擴(kuò)散（物料特性）有關(guān)。第二節(jié)干燥 ★一、干燥的基本原理與影響因素?？碱}型為 A、C、X型題。按藥液加入方式的不同把三效蒸發(fā)分為四種流程。 ，適于水提液的濃縮。 （K）的影響一般地說，增大總傳熱系數(shù)是提高蒸發(fā)濃縮效率的主要途徑。 PH分配學(xué)說 HandersonHasselbalch方程溶出速率的影響：NoyesWhitney方程濾過的影響因素： Poiseuile公式：濃縮與干燥本章歷年考題大約在 1～3道題。藥量（或濃度）與時間的關(guān)系藥物從體內(nèi)消除途徑有腎臟排泄、膽汁排泄、肝臟代謝及肺部呼吸排泄等，等于各速度常數(shù)之和。（三）、胃腸道的結(jié)構(gòu)與藥物吸收：小腸：被動擴(kuò)散、其他大腸：被動擴(kuò)散、胞飲、吞噬二、影響藥物胃腸道吸收的主要因素：（一）、生理因素的影響：胃腸道 PH 胃空速率 食物：減慢胃空速率，推遲小腸內(nèi)吸收 血液循環(huán) 胃腸分泌物溶劑拖帶效應(yīng)：胃腸道內(nèi)水分的吸收有時對藥物的吸收有促進(jìn)作用（二）、藥物理化性質(zhì)的影響： 解離常數(shù)和脂溶性：不 取決于總濃度，而 與非解離型部分濃度有關(guān)。（二）、藥物的吸收機(jī)理： 被動擴(kuò)散：被動轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物由高濃度一側(cè)通過生物膜擴(kuò)散到低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。（二）、修飾的微乳（三） |修飾的微球（四）、修飾的納米球二、前體藥物：在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。 微球的制備：若能溶解或分散即可制備。取決于粒度 主動靶向制劑：用修飾藥物的載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。 包衣膜中含有部分水溶性聚合物， 接近零級。氮?dú)猓喝芙舛刃。€(wěn)定；二氧化碳：溶解度高，改變藥液的 PH。分類：氟氯烷烴類、碳?xì)浠衔?、壓縮氣體氟氯烷烴類：氟里昂，不溶水，脂溶性藥物的溶劑，水中穩(wěn)定， F11 、 F12 、F114 二、藥物與附加劑三、耐壓容器四、閥門系統(tǒng)第三節(jié)氣霧劑的制備一、氣霧劑的處方類型及舉例： 溶液型氣霧劑：鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑：加入乙醇作潛溶劑，混溶成均相， VC作抗氧劑。噴霧劑：指通過機(jī)械（噴霧器或霧化器）作用將藥液噴成霧狀的制劑。第二節(jié)外用凝膠劑凝膠劑：系指藥物與適宜的輔料制成的均一或混懸的半透明半固體制劑，主要供外用。 518 O/W （2）多價皂：二三價金屬（鈣鎂鋅鋁）的氫氧化物與脂肪酸生成的多價皂。二、軟膏劑的基質(zhì)：（一）、油脂性基質(zhì)：不適于有滲出液的創(chuàng)面，主用于遇水不穩(wěn)定的藥物制備，一般不單獨(dú)用。水溶性基質(zhì)溶解受限，釋放慢，脂溶性基質(zhì)有利于發(fā)揮局部療效。 龜裂與爆裂：糖漿與滑石粉用量不當(dāng)，片芯太松，溫度過高。 3%左右（三）、壓力：（四）、粘合劑（五）、崩解劑（六）、潤滑劑第六節(jié)壓片及包衣過程中可能出現(xiàn)的問題和解決方法 一、壓片過程：松片：調(diào)整壓力、增加粘合劑 裂片：換彈性小輔料，粘合劑不當(dāng)不足，細(xì)粉過多，壓力過大，沖頭模圈不符。（二）、壓片：單沖壓片機(jī)：小量生產(chǎn)，上沖加壓，壓力分布不均勻，易裂片。 1膠漿：粘性強(qiáng)，1適于容易松散及不 1能用淀粉漿制粒的藥物。 3硫酸鈣：稀釋劑和揮發(fā)油的吸收劑。 預(yù)膠化淀粉：又稱可壓性淀粉，水中部分可溶性，良好流動性，用于粉末直接壓片。 軟膠囊：可塑性和彈性，由明膠、增塑劑、水比例確定。倍散：在劑量小的毒劇藥中添加一定量的填充劑制成的稀釋散。液化的共熔物可吸收、分散。羧甲基纖維素鈉 CMCNa羥丙基纖維素 HPC聚維酮為 PVP交聯(lián)聚維酮 CPVP 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 CCNa羥丙甲纖維素 HPMC聚乙烯 PVA羧甲基淀粉鈉 CMSNa羥丙甲纖維素酞酸 HPMCP 甲基纖維素 MC乙基纖維素 EC聚乙二醇 PEG 第七章 散劑顆粒劑膠囊劑滴丸劑及微丸一、固體劑型的吸收過程：散劑顆粒劑膠囊劑片劑丸劑二、固體劑型的溶出：NoyesWhitney 方程藥物從固體劑型中的溶出速率與藥物粒子的表面積、溶解度、在溶出介質(zhì)中的濃度梯度成正比。100℃流通滅菌 15min 已烯雌酚注射液：主藥、苯甲醇、油溶液，150℃干熱滅菌。 大玻璃瓶：（1）重鉻酸鉀清潔洗滌：舊瓶或長期未嚴(yán)封的新瓶（2）堿液洗滌：能消除細(xì)菌和熱原，適于新瓶及潔凈度較好的瓶。二、注射用油：芝麻油、大豆油、茶油避光要求：無臭、無酸敗味，色澤不得深于黃色 6號，10℃澄明?？捎孟♂尫?、電導(dǎo)法、染色法鑒別。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性（一）、混懸粒子的沉降速度：服從 Stoke定律（二）、微粒的荷電與水化：疏水性藥物水化作用弱，對電解質(zhì)更敏感。濃芳香水劑：用乙醇和水制成的含大量的揮發(fā)油的溶液。（二）、半極性溶劑：乙醇：20%以上有防腐作用。 F干熱滅菌：一定溫度下給定 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與參比溫度下的滅菌效果相同時相當(dāng)?shù)臏缇鷷r間。五、冷凍干燥第五節(jié)滅菌與無菌一、概述：滅菌法：指殺滅或除去物料中所有微生物的繁殖體和芽胞的技術(shù)。分類：閉塞粉碎 自由粉碎 循環(huán)粉碎 低溫粉碎 混合粉碎 球磨機(jī)：達(dá)到臨界轉(zhuǎn)速 6085%，物料直徑不大于圓球直徑 1/41/9 ，圓球占筒體積 3035%，物料占筒體積 1520%，用于毒、劇、貴重、吸濕及刺激藥物，可制備無菌產(chǎn)品。微球：藥物溶解或分散在基質(zhì)中。（一）、水溶性載體材料： 聚乙二醇 PEG： 4000、6000 聚維酮 PVP 表面活性劑：Poloxamer188 有機(jī)酸類 糖類和醇類：半乳糖、甘露醇（二）、難溶性載體材料： 纖維素類：EC 聚丙烯酸樹酯類：Eudragit E、RL、RS 其他：膽固醇等（三）、腸溶性載體材料： 纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC（羧甲乙基纖維素） 聚丙烯酸樹酯類三、常用的固體分散技術(shù)： 熔融法：關(guān)鍵是迅速冷卻，適于對熱穩(wěn)定的藥物。（二）、環(huán)糊精衍生物： 水溶性環(huán)糊精衍生物：甲基、羥丙基、葡萄糖衍生物。 6個月數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究， 12個月申報生產(chǎn)。（六）、其他合成高分子材料： 聚乙二醇 PEG：溶水和大多極性溶劑， 600以下液態(tài)作注射劑的溶劑，半固體作軟膏劑、栓劑等基質(zhì)，作片劑增塑劑、致孔劑、打光劑、粘合劑、潤滑劑等。作片劑粘合劑，包衣片隔離衣，與甘油制成的凝膠作栓劑水溶性基質(zhì)。 纖維素醚類衍生物：羧甲基纖維素鈉 CMCNa ：易溶水，作粘合劑，增稠，助懸，片劑的崩解劑。 粘流溫度：粘流態(tài)：近似于液體的狀態(tài)，通常是材料的加工狀態(tài)。非離子型表面活性劑（聚氧乙烯型）：當(dāng)溫度上升到一定程度，聚氧乙烯鏈發(fā)生脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活性劑析出，溶液混濁，這一現(xiàn)象稱起曇。 O/W 型 聚氧乙烯脂肪酸酯：賣澤 Myrij ，較強(qiáng)水溶性，O/W 型。流出速度：越大，流動性越好 內(nèi)磨擦系數(shù)：粒徑在 100200um，磨擦力開始增加，休止角也增大。生物藥劑學(xué)：研究藥物、劑型和生理因素與藥效間的科學(xué)。制劑：將藥物制成適合臨床需要并符合一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制劑。重要性： 劑型可改變藥物的作用性質(zhì) 劑型能調(diào)節(jié)藥物的作用速度 改變劑型可降低或消除藥物的毒副作用 某些劑型有靶向作用 劑型可直接影響藥效第二章 藥物制劑的基礎(chǔ)理論第一節(jié)藥物溶解度和溶解速度一、影響溶解度因素： 藥物的極性和晶格引力 溶劑的極性 溫度 藥物的晶形 粒子大小 加入第三種物質(zhì)二、增加藥物溶解度的方法： 制成可溶性鹽 引入親水基團(tuán) 加入助溶劑：形成可溶性絡(luò)合物 使用混合溶劑：潛溶劑（與水分子形成氫鍵） 加入增溶劑：表面活性劑（1）、同系物 C鏈長，增溶大（2）、分子量大，增溶?。?）、加入順序（4）用量、配比第二節(jié)流變學(xué)簡介流變學(xué)：研究物體變形和流動的科技交流科學(xué)。 磺酸化物：十二烷基苯磺酸鈉等，廣泛應(yīng)用的洗滌劑（二）、陽離子表面活性劑：季銨化合物新潔爾滅等 （三）、兩性離子表面活性劑： 卵磷脂：對熱敏感，60℃以上變?yōu)楹稚姿?，制備注射用乳劑及脂質(zhì)體。 Poloxamer188 （O/W 型）：制備的乳劑能耐熱壓滅菌和低溫冰凍。四、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)： 表面活性劑對藥物吸收的影響：增加或減少 表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用：使蛋白質(zhì)變性 表面活性劑的毒性：陽陰非吐溫 20604080 表面活性劑的刺激性：十二烷基硫酸鈉產(chǎn)生損害，吐溫類小。 預(yù)膠化淀粉：水中分散，溶脹，片劑、膠囊劑的填充劑、崩解劑。羥丙基纖維素 HPC：一般用 LHPC，水中不溶，吸水溶脹，優(yōu)良片劑崩解。 丙烯酸樹脂：包衣材料，阻滯劑，藥膜材料。二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑：水解和氧化三、影響因素及穩(wěn)定化方法：（一）、制劑因素： PH值 廣義酸堿催化 溶劑 離子強(qiáng)度 表面活性劑 處方中輔料（二）、環(huán)境因素： 溫度 濕度和水分 光線 空氣中的氧 金屬離子 包裝材料（三）、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法： 改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝：（1）、制成固體劑型（2）、制成微囊或包合物（3）、采用直接壓片或包衣工藝 制成難溶性鹽四、固體藥物制劑穩(wěn)定性： 特點(diǎn)：降解反應(yīng)類型多，物理化學(xué)， 速度一般較慢，表里不 一， 不 均勻。第三章 藥物制劑新技術(shù)第一節(jié) 包合技術(shù)一、包合技術(shù)：指一種分子被包合嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。三、包合作用的特點(diǎn)： 藥物與環(huán)糊精組成的包合作用：通常是單分子包合物，摩爾比是 1：1 。 溶劑噴霧（冷凍）干燥法：適于易分解或氧化，對熱不穩(wěn)定的藥物。明膠阿拉伯膠適于難溶性藥物微囊化 溶劑非溶劑法：加入一種對囊材不溶的非溶劑，引起相分離。二、篩分：分模壓篩和編織篩藥典標(biāo)準(zhǔn)和工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)振動篩、搖動篩工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：用“目”表示，以每英寸（）長度上的篩孔數(shù)目，100個孔 100目。 煮沸滅菌法：煮沸 3060分。 垂容玻璃濾過器：3號常壓， 4號減壓加壓， 6號無菌，無脫落，無吸附，1易清洗， 1不 1改 PH。（三）、非極性溶劑：脂肪油、液體石蠟二、液體制劑的防腐：防腐劑： 苯甲酸與苯甲酸鈉：PH4最適與尼泊金聯(lián)用防發(fā)霉、發(fā)酵 羥苯酯類：尼泊金類 山梨酸 苯扎溴銨：新潔爾滅 三、液體制劑的矯味與著色：矯味劑：甜味劑 芳香劑 膠漿劑 泡騰劑第三節(jié)溶液型液