【正文】 . . . . .臨床醫(yī)學論文兒科臨床合理用藥【關鍵詞】 兒科 臨床 合理用藥1 兒科臨床藥物治療研究的對象和內容 兒科藥物治療是兒科防病治病的主要手段，兒科藥物是指主要用于兒童的藥物。兒科臨床藥物治療研究的對象廣義上說應從胚胎、胎兒、新生兒、嬰兒、幼兒、學齡前兒童、學齡期兒童到青春期兒童。按照我國習慣一般指年齡為0～14歲的兒童。 兒科臨床藥物治療研究的內容包括藥物對機體（包括病原體）的作用和機體對藥物的作用。 藥物對機體（包括病原體）的作用主要表現為藥效學與毒理學。藥效學主要指藥物對機體的作用導致其生理功能的興奮或抑制，對病原體通過干擾其代謝而抑制其生長繁殖等。但同一藥物對不同組織器官可以產生不同的作用，且隨著藥物劑量的增減，生理功能的興奮與抑制亦可互相轉化（藥物的雙向作用）。一種藥物對機體各組織、器官的作用也并非都相同，可對某一個或幾個器官的作用特別明顯而對其它組織器官則不明顯（藥物的選擇作用），選擇性高的藥物一般不良反應較少，療效較好，但這僅是相對的。一種藥物僅有一種作用的情況很少，往往同時對幾個組織器官起不同作用。藥物對人體的作用，除了治療作用外還有與治療無關的甚至是有害的作用，包括副作用與毒性作用，故藥物具有兩重性，可治病，但使用不當亦可致病。 機體對藥物的作用主要表現為藥物代謝動力學過程，即藥物在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，此過程與機體的生理機能有關。兒童是處于迅速生長發(fā)育過程中的不成熟機體，具有獨特的生理特點，因而對藥物具有特殊的反應性，不但與成人有很大差異，不同年齡階段兒童之間亦存在一定差異。藥物在兒童引起的不良反應與成人有所不同，其后果也往往比成人嚴重。 因此，臨床在治療兒童疾病時，不僅要了解兒童的生理、病理和心理狀態(tài)，還要掌握藥物相關知識。合理地使用藥物，才能達到安全、有效、經濟的藥物治療目的，這是我們兒科臨床藥師和醫(yī)生、護理人員共同肩負的責任。 2 新生兒生理與用藥特點 胎兒從母體娩出后，為了適應外界生存環(huán)境，新生兒生理功能需進行一個有利生存的重大調整，在解剖生理上發(fā)生一系列重要變化，約在１個月內功能漸趨完善。這段生命時期稱新生兒期，主要是肺呼吸的建立、血循環(huán)的改變、消化和排泄功能的開始等。迅速變化的生理過程是新生兒期的顯著生理特點。 新生兒期的生理和代謝過程處于迅速變化階段，其體內的藥物代謝動力學過程亦隨之發(fā)生迅速變化。新生兒期藥物的吸收、轉運、分布、代謝、排泄等處置過程均有其特殊性。若將正常成人或年長兒的研究資料應用于新生兒，所給劑量和用法可能無效或引起中毒。新生兒劑量不能單純以成人劑量機械地折算，也不能原樣照搬年長兒劑量，必須考慮新生兒的胎齡和實足年齡所反映的成熟程度，根據藥物特性按日齡計算，才能使劑量不至于不足或過大而影響療效及發(fā)生毒性反應。 給藥途徑與藥物吸收 新生兒除了一般的口服、注射、吸入、外敷等給藥途徑外，尚有哺乳給藥，初生數日的新生兒還可作臍帶血管注射。 胃腸功能對口服藥物吸收的影響 新生兒出生后胃腸道迅速發(fā)生顯著的生理改變：①胃生理容量：出生后從第1 d到第10 d新生兒胃的平均生理容量分別為11222227 mL/kg；1歲小兒為45 mL/kg；成人為60 mL/kg。由于幽門括約肌收縮較強，賁門括約肌收縮較弱，以致胃內容物因哭鬧時易反流入食道引起嘔吐。②腸道：腸道長度新生兒約為身長的8倍，幼兒則為6倍，成人為4～5倍。大、小腸長度之比新生兒為1∶6，成人為1∶4。胃僅表現收縮而很少蠕動，胃排空時間長達6～8 h，因此主要在胃內吸收的藥物，比預計的吸收更完全。小腸主要表現為分節(jié)運動，主要在十二指腸中吸收的藥物吸收推遲，出現作用較慢。③胃液酸度：剛出生時，胃液pH6，24 h內胃液酸度顯著增加，pH降為1，因此在酸性環(huán)境中易失活藥物此時不宜口服。隨后胃酸分泌明顯減少，出生后10 d，基本上處于無酸狀態(tài)，以后酸度又逐漸增加，到3歲時才達成人水平。因此新生兒口服藥物吸收的量較難預料，胃腸道吸收功能有較大個體差異。 由于新生兒消化道特點，可使有些藥物口服吸收量較成人增加，有些較成人減少，亦有一些與成人相似，還有些藥物吸收不規(guī)則。因此，新生兒口服給藥應充分考慮其生理特點和藥物特性。 用藥部位的血流對注射給藥的影響 新生兒平均心率為116～146次/min，心臟搏出量為180～240 mL/（kgmin），比成人多2～3倍。血流速度快于成人，循環(huán)一周僅需12秒，成人為22秒。新生兒肌肉或皮下注射后的吸收和成人一樣主要取決于注射部位的血流速度。由于新生兒肌肉組織較少，皮下組織相對量較大，血循環(huán)較差，當這些部位的灌注減少時，情況較為復雜，藥物可滯留在肌肉中，吸收變得不規(guī)則，難以預料。有時藥物蓄積于局部，當灌注突然改變時，進入循環(huán)的藥量可驟增，導致血藥濃度升高而往往引起中毒，這種情況對強心苷、氨基糖苷類抗生素、抗驚厥藥尤為危險。 皮膚或粘膜對吸收的影響 新生兒皮膚、粘膜、肺泡等相對面積（m2/kg）大于成人或年長兒，且粘膜嬌嫩、皮膚角化層薄，故藥物外敷后被動轉運吸收速度較快。某些藥物可以通過粘膜或皮膚給藥，如小兒口服滴劑、口腔膜劑、噴霧劑、通過直腸粘膜吸收的栓劑、微型灌腸劑、通過皮膚吸收的貼敷劑以及經皮給藥制劑等。新生兒粘膜血管豐富，藥物吸收迅速，是一種方便的給藥方法。某些外用藥，如滴鼻劑、滴眼劑等可因透皮吸收較多而引起不良反應，特別是有炎癥或破損時局部用藥過多，可使藥物因吸收過多而引起中毒。 特殊給藥途徑 初生數日內的新生兒，必要時可通過臍帶血管內注射給藥。某些藥物，如紅霉素可濃集于乳汁中，母乳中紅霉素濃度較母親血漿中的濃度高4～5倍，故必要時可通過哺乳給藥。 給藥途徑的選擇 新生兒口服藥物吸收差異很大，患病時口服吸收不可靠。腸粘膜炎癥時，平時不吸收的藥物也可吸收。肌肉注射或皮下注射，有時吸收不恒定，應視具體藥物選擇給藥途徑。靜脈注射給藥，藥物快速進入血液，故新生兒重癥時宜靜脈給藥。一般不用臍血管注射給藥，因臍靜脈給藥有可能引起肝壞死，臍動脈給藥則有可能引起肢體或腎壞死。新生兒服藥（包括中藥）方法，一般一劑可分為多次，在兩次喂奶之間喂服，灌入奶瓶代替平日之喂水，令其吸吮。 影響藥物分布與轉運的主要因素 藥物作用主要取決于靶器官中游離藥物的濃度及維持時間的長短。藥物的分布及轉運與體液、組織血流量、藥物蛋白結合率、體內脂肪含量、膜通透性等有關。特別是生理性水分布與蛋白結合率對藥物分布容積關系更大，而這些因素新生兒與成人或年長兒有很大差異。 體液 新生兒體液總量，一般約為體重的80%，未成熟兒可達 85%，新生兒細胞外液占體重的45%，約為成人的2倍，因此其間質液所含藥物濃度將被稀釋為成人的1/2。細胞內液占體重的35%，低于其它年齡40%，故細胞內液藥物濃度相對較高，最大時可較成人高25%。早產兒體內脂肪含量低，僅占體重的1%，脂溶性藥物不能充分與其結合，血中游離藥物濃度升高。一般藥物的分布容積（Vd）在新生兒期往往相對較大，藥物排泄亦較慢，血漿t1/2亦較長，因此新生兒用藥間隔時間應適當延長。新生兒脂肪比例小，某些脂溶性藥物分布容積往往相對較小。影響t1/2的因素除了Vd，還有腎功能等，新生兒細胞外液比例高，對影響水鹽代謝和酸堿平衡的藥物較成人敏感。 膜通透性 新生兒膜通透性高，血腦屏障功能低于成人，有些藥物在腦組織和腦脊液中的分布較成人多。例如氨芐西林對腦膜炎的治療較為有利。 藥物與血漿蛋白結合率 藥物與血漿蛋白結合，是影響藥物分布的另一重要因素。藥物與血漿蛋白結合率取決于它們之間的親和力（親和常數）及血漿蛋白的量。白蛋白是結合容量最大的血漿蛋白。一般新生兒低蛋白血癥，血漿蛋白含量較成人或年長兒低，～ g/L， g/L，且與藥物的親和力低，結合能力弱，因此血漿中游離藥物濃度較成人或年長兒高。由于游離型藥物比例較高，有較多藥物透過生物膜進入組織。一般只有游離型藥物才表現藥理作用，盡管新生兒血漿藥物濃度正?；虻陀谡＃阅軐е赂鼜姷乃幚碜饔?，甚至出現中毒，特別是一些蛋白結合率較高的藥物。因此新生兒千克體重劑量應較年長兒或成人小一些。 其它因素的影響 新生兒易出現血清膽紅素生理性升高，一般在出生后2～4 d出現，稱為生理性黃疸。也較易出現較高濃度的游離脂肪酸，且血pH稍低，它們也可置換與白蛋白結合的藥物，使游離藥物濃度明顯增高，導致藥理作用增強，甚至出現毒性。有些藥物可與血清膽紅素競爭白蛋白結合部位，將膽紅素置換出來成為游離膽紅素。新生兒血腦屏障功能不成熟，大量膽紅素易進入腦組織引起核黃疸。例如磺胺類抗菌藥物用于預防早產兒膿毒癥時，可出現核黃疸。 肝臟和酶系統的發(fā)育對藥物代謝的影響 藥物代謝最重要的器官是肝臟。部分水溶性藥物在生理酸堿度時，可以原形從尿中排出，但大多數藥物則需要在肝臟通過藥物代謝酶的作用進行氧化、還原、分解，再進一步與葡萄糖醛酸、乙?；⒘蛩狨?、甘氨酸等結合后，失去活性，成為水溶性離子化代謝產物排出體外。藥物代謝總速率取決于肝臟的相對大小和酶系統的活性。 %，成人約2%，新生兒肝重與成人比較相對較大，對藥物代謝有利。但新生兒藥物代謝酶系統發(fā)育尚不成熟，某些酶分泌不穩(wěn)定或完全缺如，特別是新生兒早期。肝微粒體藥酶在催化氧化、還原、水解反應中起重要作用的細胞色素P450、細胞色素C還原酶等，與成人相比，新生兒活性較